1 Hipertensión arterial en trastornos metabólicos, endocrinológicos y renales www.hipertension.cl Hipertensión ISSN: 0719-9325 Hi per tens i ón - vers i ón e l ec t rón i ca ISSN: 0719-6687 Hi per tens i ón - vers i ón impresa Bolet ín Of icial Sociedad Chi lena de Hipertensión • HIPERTENSIÓN ARTERIAL SECUNDARIA A DROGAS • OBESIDAD E HIPERTENSIÓN ARTERIAL • HIPERTENSIÓN ARTERIAL Y SÍNDROME METABÓLICO • HIPERALDOSTERONISMO PRIMARIO • HIPERTENSIÓN ARTERIAL EN EL HIPERPARATIROIDISMO PRIMARIO • NEFROPATÍA HIPERTENSIVA VOL 25, año 2020 Edi tado y publ icado marzo 2023
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Hipertensión Bolet ín Of icial Sociedad Chi lena de Hipertensión Editores: Walter Passalacqua Rivanera y Rodrigo Tagle Vargas CONTENIDOS Bernarda Morín 488, Piso 3 Providencia Santiago de Chile Tel: 22 2753 5560 hipertensión@smschile.cl Encuéntranos en: www.hipertension.cl Hipertensión arterial secundaria a drogas Dr. Arturo Villalobos Navarro y Dr. Rodrigo Tagle Vargas Obesidad e hipertensión arterial Dr. Luis Hernán Zárate Méndez Hipertensión arterial y Síndrome metabólico Dr. Alejandro Yenes Moerbeck Hiperaldosteronismo Primario Dr. Thomas Uslar Nawrath y Dr. René Baudrand Biggs Hipertensión arterial en el Hiperparatiroidismo Primario Dr. Daniel Miranda Silva y Dr. Walter Passalacqua Rivanera Nefropatía hipertensiva Dr. Rodrigo Tagle Vargas 4 8 12 19 24 27 VOL 25, año 2021 Edi tado y publ icado marzo 2023
2 El presente boletín es publicado una vez al año, está dedicado a la docencia en nuevos aspectos relacionados con la prevención, diagnóstico y tratamiento de la hipertensión arterial y está dirigido tanto a socios como a la comunidad médica en general. Presidenta E.M. Patricia Morcado Alcayaga Vice-Presidente Dr. Juan Ramón Soto Past-President Dr. Jorje Jalil Milad Secretaria Dra. María Paz Ocaranza Directores Dra. Carolina Aguilar Lausic Dra. Paulina Salas del Campo Dr. Alejandro Abufhele Bus Tesorero Dr. Walter Passalacqua Rivanera Editores Dr. Walter Passalacqua Rivanera Dr. Rodrigo Tagle Vargas Socios Colaboradores La Sociedad Chilena de Hipertensión es una sociedad sin fines de lucro creada en el año 1987 con el objetivo de desarrollar la investigación, docencia y asistencia en el campo de la hipertensión arterial, efectuando además actividades de extensión a la población en general. Sociedad Chilena de Hipertensión ORGANIZACIÓN 1 Hipertensión arterial en trastornos metabólicos, endocrinológicos y renales www.hipertension.cl Hipertensión ISSN: 0719-9325 Hi per tens i ón - vers i ón e l ec t rón i ca ISSN: 0719-6687 Hi per tens i ón - vers i ón impresa Bolet ín Of icial Sociedad Chi lena de Hipertensión • HIPERTENSIÓN ARTERIAL SECUNDARIA A DROGAS • OBESIDAD E HIPERTENSIÓN ARTERIAL • HIPERTENSIÓN ARTERIAL Y SÍNDROME METABÓLICO • HIPERALDOSTERONISMO PRIMARIO • HIPERTENSIÓN ARTERIAL EN EL HIPERPARATIROIDISMO PRIMARIO • NEFROPATÍA HIPERTENSIVA VOL 25, año 2021 Edi tado y publ icado marzo 2023
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4 Boletín Hipertensión VOL 25. 2021 / 4 - 7 Hipertensión arterial secundaria a drogas Arturo Villalobos Navarro 1 y Rodrigo Tagle Vargas ² 1. Facultad de Medicina. Universidad de Chile. Hospital Barros Luco Trudeau. 2. Facultad de Medicina. Escuela de Medicina. Pontificia Universidad Católica de Chile. Introducción Múltiples fármacos mediante distintos mecanismos pueden inducir hipertensión arterial (HTA) o empeorar el control en pacientes hipertensos. El tratamiento de elección es la suspensión del fármaco, lo que muchas veces no se puede realizar ya que algunos son indispensables, por ejemplo, agentes inmunosupresores en pacientes trasplantados. Debemos conocer los mecanismos fisiopatológicos de hipertensión arterial de los distintos fármacos para elegir el tratamiento más adecuado. La presión arterial media (PAM) es el producto del gasto cardiaco y la resistencia vascular periférica, cualquier condición que aumente una o ambas variables puede aumentar la presión arterial (1). El incremento de la reabsorción de sodio a nivel renal es uno de los principales mecanismos por el cual los fármacos producen HTA, este aumento determina un balance positivo de sodio, lo que lleva a mayor masa total de sodio en el cuerpo y por lo tanto de la volemia, retorno venoso, precarga y gasto cardiaco (2). Además, el exceso de sodio lleva a vasoconstricción y cambios estructurales de las arteriolas que determinan un aumento de la resistencia vascular periférica (RVP). Por lo tanto, se genera HTA inicialmente por aumento del gasto cardiaco, pero tardíamente por un aumento de la RVP, cuyo mecanismo es el predominante en el paciente hipertenso crónico. Otro mecanismo frecuente de producción de HTA es el aumento de la activación del sistema nervioso simpático (SNS), el cual aumenta la reabsorción de sodio a nivel renal al estimular la secreción de renina de las células yuxtaglomerulares mediante su receptor beta1 adrenérgico, aumentando la activación de eje renina angiotensina aldosterona y también por mayor actividad del intercambiador sodio/protón (NHE3) a nivel del túbulo renal proximal que amplificará la reabsorción de sodio a este nivel. El sistema nervioso simpático a nivel cardiaco aumenta la frecuencia cardiaca y el inotropismo, lo que aumenta el GC, y por último, mediante activación de sus receptores alfa1 lleva a vasoconstricción arteriolar, aumentando la RVP (3). Además, algunos fármacos de manera directa inducen vasoconstricción arteriolar al aumentar la cantidad de endotelina-1 y la sensibilidad a la angiotensina II (ATII), junto con disminuir la concentración de óxido nítrico generando un desbalance entre sustancias vasodilatadoras y vasoconstrictoras a favor de estas últimas, aumentando la RVP2. A continuación, se describen los principales fármacos que pueden ocasionar HTA. Antiinflamatorios no esteroidales Los antiinflamatorios no esteroidales (AINES) inhiben a las ciclooxigenasas (COX) que son enzimas que catalizan la formación de prostanoides a partir de ácido araquidónico. Existen 2 tipos de enzimas COX, COX-1 que se expresa de manera constitutiva a nivel sistémico mientras que COX-2 se induce frente a estados inflamatorios, pero también se expresa de manera constitutiva en algunos órganos como el riñón (4). Las prostaglandinas corresponden a un tipo de prostanoide, que a nivel periférico actúan generando vasodilatación de arteriolas, disminuyendo la resistencia vascular periférica, por lo tanto. la presión arterial. Además, favorecen el estado antitrombótico del endotelio. A nivel de las arteriolas preglomerulares contrarrestan el efecto vasoconstrictor del sistema nervioso simpático, endotelina-1 y ATII permitiendo mantener el flujo sanguíneo renal (5). Por otro lado, participan de manera activa en el mecanismo de natriuresis por presión, brevemente, la volemia es directamente proporcional a la masa Hipertensión Arterial Secundaria a Drogas
5 Boletín Hipertensión VOL 25. 2021 / 4 - 7 Hipertensión arterial secundaria a drogas total de sodio que depende del balance de sodio, el cual es la diferencia entre los ingresos y egresos. La variable regulada de la volemia que es el volumen arterial efectivo. En condiciones de balance positivo de sodio aumenta el volumen arterial efectivo y se inhibe el sistema renina angiotensina aldosterona (SRAA), disminuyendo la reabsorción tubular de sodio, aumentando la natriuresis. Además en el mecanismo de natriuresis por presión, el aumento de PA se transmite a los vasos renales, determinando aumento de la presión en arteriola aferente, capilares intraglomerulares, arteriola eferente y vasos rectos peritubulares. El aumento de presión a nivel de vasa recta determina un aumento de la actividad de COX2, y de prostaglandinas locales, las que inhiben de manera directa los transportadores de sodio a nivel tubular, disminuyendo la reabsorción de sodio, y por lo tanto, aumentando la natriuresis (6). Al usar AINES se inhiben las enzimas COX 1 y 2 generando aumento de la resistencia vascular periférica por vasoconstricción arteriolar y a nivel renal se induce vasoconstricción de las arteriolas preglomerulares, junto con inhibir el mecanismo de natriuresis por presión. Por todo lo anterior, aumenta la reabsorción de sodio, quedando en balance positivo, lo que explica la HTA. Tanto los inhibidores inespecíficos de COX (ej.: ibuprofeno, ketorolaco, naproxeno) como los específicos de COX-2 (ej.: celecoxib) pueden producir HTA, en promedio estos fármacos aumentan la presión arterial media (PAM) en 5 mmHg, pudiendo llegar hasta a 12 mmHg en pacientes con diagnóstico previo de HTA. En caso de no poder suspender los AINES, se sugiere como tratamiento de primera línea los bloqueadores de canales de calcio dihidropiridínicos (BCC DHP), ya que los AINES inducen resistencia al efecto de los bloqueadores del SRAA, beta bloqueadores (BB) y diuréticos. Glucocorticoides El mecanismo clásico de HTA secundario a glucocorticoides (GC) es el aumento de la reabsorción tubular de sodio. A nivel del receptor de mineralocorticoides, se encuentra la enzima 11β hidroxiesteroide deshidrogenasa tipo 2 (11β-HSD2) la cual cataliza la formación de cortisol a cortisona, por lo cual la activación del receptor se hace independiente de cortisol y solo se activa por aldosterona. Con el uso de GC, la enzima 11β-HSD2 se satura y el receptor se activa por cortisol, lo que lleva a un aumento de la cantidad de canales de sodio (ENAC) a nivel de la membrana apical de las células principales del túbulo colector, aumentando la reabsorción de sodio y quedando los pacientes con balance positivo de sodio. Por otro lado, en las crisis de la enfermedad de Addison al administrar glucocorticoides, rápidamente sube la presión arterial lo que no se explica por el balance positivo de sodio, ya que es un mecanismo que requiere horas a días en tener una repercusión en la presión arterial. A partir de estas observaciones se descubrió que los GC además producen HTA por otros mecanismos tales como: aumento del tono simpático a nivel central, aumentan la sensibilidad a ATII en arteriolas, aumento de ET-1 y disminución de óxido nítrico, induciendo así un aumento de la RVP por vasoconstricción arteriolar (7). La HTA secundaria a corticoides depende de la dosis y duración del tratamiento, en general es reversible, es decir desaparece una vez que suspendemos el fármaco y se presenta en un 20% aproximadamente de los pacientes. No está claro cuál es el mejor tratamiento antihipertensivo en estos casos, pero lo que se sugiere es que si la HTA apareció antes de 7 días de iniciado el fármaco, usar BCC DHP ya que el mecanismo que predomina es el efecto vasoconstrictor periférico y en aquellos casos en que se presenta la HTA luego de 7 días iniciar con bloqueadores del SRAA para disminuir la reabsorción de sodio y en menor medida generar vasodilatación periférica. Anticalcineurínicos Los fármacos anticalcineurínicos están incluidos en todos los esquemas de primera línea de inmunosupresión en trasplante, ya que aumentan la sobrevida del injerto renal. Una de sus principales complicaciones es la producción de HTA, que es más frecuente con ciclosporina, y es dosis dependiente. Su incidencia no está muy clara, se menciona entre un 32 a 81% en pacientes trasplantados renales usuarios de ciclosporina. Cuanto de esto es producido efectivamente por el fármaco, es difícil de estimar ya que la mayoría de estos pacientes tenían antecedente de HTA previo al trasplante y en general se encuentra usando otros medicamentos que producen HTA como los GC. Estos fármacos aumentan la RVP al aumentar la producción de ET-1 a nivel de las células endoteliales de las arteriolas junto con disminución de óxido
6 Boletín Hipertensión VOL 25. 2021 / 4 - 7 Hipertensión arterial secundaria a drogas nítrico, lo que lleva a vasoconstricción de las células musculares lisas de la túnica media de las arteriolas, este efecto también se produce en las arteriolas renales generando disminución de la perfusión renal lo que va a llevar a activación del SRAA y nefrotoxicidad. Además, aumentan la actividad del cotransportador sodio-cloruro (NCC) a nivel del túbulo contorneado distal aumentando así la reabsorción de sodio (8). Finalmente, también pueden elevar la PA, por activación del SNS central (Figura 1). En estos casos se recomienda iniciar tratamiento antihipertensivo con BCC-DHP para disminuir la resistencia vascular periférica y también a nivel de arteriolas preglomerulares. Otra opción es el uso de diuréticos tiazídicos o tipo tiazida para disminuir la actividad de NCC. Acetaminofeno El acetaminofeno es uno de los medicamentos más utilizados en el mundo y se le atribuyen pocos efectos adversos aparte de su hepatotoxicidad. También inhibe a la enzima COX, pero en su dominio peroxidasa, por lo que en territorios con altos niveles de peróxido no es capaz de inhibir las ciclooxigenasas, logrando su inhibición solo a nivel de sistema nervioso central y muy poco a nivel periférico. Este año se publicó el ensayo cruzado, doble ciego Paracetamol in Hypertension–Blood Pressure (PATH-BP) en el cual evaluaron 103 pacientes hipertensos con promedio de presión arterial diurna máximo de 150/95 mmHg con o sin tratamiento que les administraron 4 gr de paracetamol versus placebo (9). Se encontró que tras 14 días de tratamiento el grupo que recibió paracetamol respecto al placebo tenían un promedio superior de presión arterial sistólica diurna de 4.7 mmHg y diastólica diurna de 1.6 mmHg. Este es el primer ensayo clínico que evalúa la PA en pacientes hipertensos con acetaminofeno por lo cual los resultados hay que corroborarlos en nuevos estudios, pero es una alerta para que tengamos consideración en el uso de este fármaco en dosis altas en pacientes hipertensos (10). Inhibidores del Factor de crecimiento del endotelio vascular El factor de crecimiento del endotelio vascular (VEFG) actúa a nivel de las células endoteliales al unirse a su receptor (VEFGR) esta unión determina un aumento de la síntesis de oxido nítrico y prostaglandinas lo que producirá vasodilatación disminuyendo RVP, fenotipo antitrombótico y aumento de la sobrevida de células endoteliales. El crecimiento acelerado de los tumores determina que se generen zonas isquémicas que van a inducir la expresión de VEGF, favoreciendo la neoangiogénesis que le permite sobrevivir a las células neoplásicas. Se crearon fármacos antineoplásicos que inhiben VEFG para bloquear el crecimiento tumoral y disminuir el riesgo de metástasis. Uno de los primeros medicamentos de esta familia en aparecer fue el bevacizumab, el cual es un anticuerpo monoclonal anti-receptor 2 de VEGF (VEGFR-2) que produce HTA en un 17-36 % de los pacientes. Posteriormente aparecieron fármacos con una mayor potencia antineoplásica como los inhibidores de tirosina quinasa (soratinib, pazopanib, lenvatinib entre otros) los que producen HTA en un 70-90% de los pacientes ya que su potencia es mayor. Es por esto que la recomendación para pacientes que usen estos fármacos es tomar la presión arterial previo al inicio de su uso y controlar semanalmente durante el primer ciclo, posteriormente cada 2-3 semanas (11). La primera línea de tratamiento son los IECA/ ARAII, y hay que tener cuidado con el uso de BCC no dihidropiridinicos (verapamilo, diltiazem) ya que se metabolizan a nivel de CYP34A por lo cual pueden aumentar los niveles plasmáticos de estos fármacos con riesgo de toxicidad. Figura 1. Mecanismos hipertensógenos de los Anticalcineurínicos. Anticalcineurínico Aumento Endotelina Aumento Tono Simpático Reducción Prostaglandinas Renales Disminución Óxido Nítrico Aumento Reabsorción Tubular de Sodio Cloro
7 Boletín Hipertensión VOL 25. 2021 / 4 - 7 Hipertensión arterial secundaria a drogas Eritropoyetina La eritropoyetina (EPO) induce HTA en un 10-15% de los pacientes (12), la cual aparece 2 a 16 semanas tras el inicio del fármaco. Hay una mayor incidencia de HTA en la administración endovenosa por sobre la administración subcutánea, por lo cual se sugiere administrar este medicamento solo de manera subcutánea. Ocurre un aumento de endotelina-1 en comparación a óxido nítrico asociado a mayor concentración de calcio a nivel de células musculares lisas de arteriolas, este predominio de factores vasoconstrictores sobre vasodilatadores lleva a aumento de la RVP que es el principal mecanismo de HTA secundaria a EPO. El aumento de la viscosidad está menos validado como factor causante, con resultados controversiales en los distintos estudios. En caso de HTA secundaria a a EPO se sugiere iniciar tratamiento con fármacos con efecto vasodilatador como BCCDHP. Referencias 1. Oparil S, Acelajado MC, Bakris GL, et al. Hypertension. Nat Rev Dis Primers 2018;4:18014. 2. Foy MC, Vaishnav J, Sperati CJ. Drug-Induced Hypertension. Endocrinol Metab Clin North Am 2019;48:859-73. 3. Lovell AR, Ernst ME. Drug-Induced Hypertension: Focus onMechanisms andManagement. Curr Hypertens Rep 2017;19:39. 4. Mitchell JA, Kirkby NS. Eicosanoids, prostacyclin and cyclooxygenase in the cardiovascular system. Br J Pharmacol 2019;176:1038-50. 5. Harris RC. COX-2 and the kidney. J Cardiovasc Pharmacol 2006;47 Suppl 1:S3742. 6. Appel GB. COX-2 inhibitors and the kidney. Clin Exp Rheumatol 2001;19:S37-40. 7. Fardet L, Nazareth I, Petersen I. Synthetic Glucocorticoids and Early Variations of Blood Pressure: A Population-Based Cohort Study. The Journal of Clinical Endocrinology &Metabolism 2015;100:2777-83. 8. Grossman E, Messerli FH. Drug-induced hypertension: an unappreciated cause of secondary hypertension. The American journal of medicine 2012;125:14-22. 9. Macintyre IM, Turtle EJ, Farrah TE, et al. Regular Acetaminophen Use and Blood Pressure in People With Hypertension: The PATH-BP Trial. Circulation 2022;145:416-23. 10. John P, Popa C, Abbasi M, Teakell J, Hiremath S, Willows J. Acetaminophen Exacerbates Hypertension: A #NephJC Editorial on PATH-BP. Kidney Medicine 2022;4:100515. 11. Williams B, Mancia G, Spiering W, et al. 2018 ESC/ESH Guidelines for the management of arterial hypertension. Eur Heart J 2018;39:3021-104. 12. Winearls CG, Oliver DO, Pippard MJ, Reid C, Downing MR, Cotes PM. Effect of human erythropoietin derived fromrecombinant DNA on the anaemia of patients maintained by chronic haemodialysis. Lancet 1986;2:1175-8.
8 Boletín Hipertensión VOL 25. 2021 / 8 - 11 Obesidad e Hipertensión arterial Luis Hernán Zarate Méndez Profesor de Cardiología. Universidad de Chile. Unidad de Cardiología. Clínica Santa María. Socio Honorario de la Sociedad Chilena de Hipertensión. Past-president de Sociedad Chilena de Hipertensión. Past-president de Fundación Chilena de Hipertensión. Introducción La prevalencia de sobrepeso y obesidad en niños y adultos, continúa aumentado a nivel mundial y debido a su asociación con enfermedades cardiovasculares, diabetes mellitus y dislipidemia, está llegando a ser unos de los mayores desafíos en la salud mundial. La obesidad es frecuentemente relacionada con la hipertensión arterial, igualmente como un factor causal y de coexistencia. Asociaciones entre índices de masa corporal y presión arterial, están bien establecidas en diferentes poblaciones y grupos etarios (1). Muchos estudios indican una directa asociación entre sobrepeso y obesidad en niños, lo que incrementa la posibilidad de hipertensión arterial en su vida adulta. Además, datos del estudio cardiológico de Framingham, sugiere que el 78% de la hipertensión arterial en hombres y el 65% en mujeres pueden estar relacionadas con el exceso de peso (2). Sin embargo, estudios muestran que no todos los individuos obesos, son hipertensos, lo que revela una relación compleja y multifactorial entre la obesidad y la hipertensión arterial. No obstante, la obesidad ha sido identificada como un fuerte factor que determina la progresión desde la etapa de prehipertensión arterial a estados hipertensivos más avanzados. Más aún, que la mantención de un índice de masa corporal menor de 25 kg/m2 es considerado crucial en la prevención primaria de la hipertensión arterial. Fisiopatología de la hipertensión arterial relacionada con la obesidad A pesar de que existe un aumento de evidencias indicando a la obesidad como un determinante significativo de la presión arterial elevada, los mecanismos por los cuales dicha obesidad causa hipertensión arterial resultan complejos. Entre estos factores, aparecen alteraciones hemodinámicas, homeostasis alterada del sodio, disfunción renal, desbalance del sistema nervioso autónomo, alteraciones endocrinas, estrés oxidativo, inflamación y daño vascular. Alteraciones hemodinámicas La obesidad es una enfermedad caracterizada por una sobrecarga de volumen, que determina un aumento del débito cardíaco, lo cual antecede al desarrollo del aumento de presión arterial y de la resistencia periférica (3). El aumento en el débito cardíaco en personas obesas, refleja los mayores requerimientos metabólicos que se asocian con el aumento del tejido adiposo. Además, del aumento de la resistencia vascular causada por incremento de la viscosidad sanguínea (4) y otros cambios reológicos de los glóbulos rojos (9), pueden contribuir al aumento de la presión arterial en hipertensos obesos. El ventrículo izquierdo se adapta al aumento de volumen sanguíneo inducido por la obesidad, desarrollando una hipertrofia excéntrica independiente del nivel de la presión arterial (5). El desafío cardíaco en hipertensión arterial relacionada con obesidad, es mayor que el riesgo aislado de hipertensión arterial, determinando un aumento significativo del riesgo cardiovascular por la habitual coexistencia de hiperlipidemia, diabetes mellitus o arteriosclerosis acelerada, que conllevan a un mayor riesgo de insuficiencia cardíaca, infarto al miocardio, arritmia cardíaca y muerte súbita (6). Alteraciones de la hemostasia del sodio Numerosos estudios epidemiológicos, clínicos y experimentales, muestran una relación directa entre la ingesta de sodio y el riesgo de hipertensión arterial. Frohlich y col. reportaron mayor excreción de sodio en pacientes obesos, lo cual podría ser explicado por su mayor ingesta (7); pero además, es posible que esté relacionado con una incapacidad de los Obesidad e Hipertensión arterial
9 Boletín Hipertensión VOL 25. 2021 / 8 - 11 Obesidad e Hipertensión arterial riñones para excretar la carga de sodio en personas obesas. La concentración de sodio plasmático determina el volumen de líquido extracelular afectando a la presión arterial. En contraste, la concentración de sodio intracelular puede tener una relación directa con la presión arterial, a través del aumento del tono de la celular muscular lisa vascular (7). En células endoteliales humanas, el aumento de la concentración de sodio, reduce la liberación de óxido nítrico y rigidiza la membrana endotelial (8) . En línea con estos hallazgos, un estudio clínico reportó que la reducción de la ingesta de sodio a 6 gr diarios optimiza la dilatación mediada por flujo . Hay evidencias significativas clínicas y experimentales que indican en el paciente obeso, una reducción de la capacidad de excreción de sodio, lo que hace necesaria una mayor presión arterial para mantener un adecuado balance. Varios factores pueden promover esta mayor presión y alteración del mecanismo presión natriuresis, incluyendo la compresión renal que produce la grasa retroperitoneal sobre el riñón (20) y el efecto de un sistema renina-angiotensina-aldosterona aumentado, al igual que el aumento del sistema nervioso autonómico simpático. A pesar de la retención de sodio, de la expansión de volumen y mayor presión arterial, los individuos obesos habitualmente presentan un aumento de la actividad del sistema renina-angiotensina- aldosterona (9). Además, cuando comparamos con personas delgadas con presión normal, los pacientes hipertensos obesos, tienen menores concentraciones del péptido natriurético. Estos hallazgos sugieren que alteraciones del sistema de péptidos natriuréticos, pueden contribuir a los elevados niveles de sodio en individuos obesos con hipertensión. Disfunción renal y trastornos estructurales Múltiples estudios han revelado las alteraciones funcionales y estructurales que se presentan en el riñón de las personas obesas. Los cambios más precoces incluyen un aumento del flujo sanguíneo renal e hiperfiltración glomerular (8), probablemente causado por aumento de las demandas metabólicas y un mayor consumo de oxigeno tisular. Posteriormente se observa injuria renal, expresada por dilatación glomerular, expansión de la matriz mesangial, esclerosis glomerular focal segmentaria, anomalías en podocitos, fibrosis intersticial y albuminuria. Por lo tanto, la obesidad per sé es un factor de riesgo de enfermedad renal crónica. Alteraciones endocrinas Diversos mecanismos endocrinológicos participan en la patogenia de la hipertensión arterial inducida por la obesidad, entre los cuales la influencia de la insulina, adipokinas, corticosteroides y del sistema renina-angiotensina-aldosterona (SRAA) han sido destacados. La resistencia a la insulina y la hiperinsulinemia, frecuentemente asociada con una alterada respuesta vascular a la insulina (10). En presencia de resistencia a la insulina se alteran las señales que inducen la producción de óxido nítrico, aumentando los niveles de la endotelina-1, favoreciendo la vasoconstricción. Además, la insulina induce un aumento de la actividad simpática (11). Leptina y adiponectina, pertenecientes a la familia de las adipokinas contribuyen al aumento de la presión arterial. Estudios experimentales sugieren que la leptina reduce el apetito y aumenta la termogénesis y el gasto energético. Estos efectos no aparecen en el paciente obeso persistiendo solamente la estimulación del sistema simpático, reflejando una resistencia parcial a la leptina en personas obesas. Por otra parte, bajos niveles de adiponectina en obesos fueron inversamente relacionados con resistencia a la insulina. Recordemos que la adiponectina reduce el tono simpático (12). Angiotensina II regula la presión arterial promoviendo vasoconstricción, retención de sodio y agua, y estimulando, además, la producción de aldosterona. Complementariamente a su efecto sistémico se observa un rol funcional del SRAA local en múltiples tejidos y órganos, incluyendo el tejido adiposo. Por ejemplo, una activación del SRAA en el tejido adiposo visceral o tejido adiposo peri vascular puede promover alteraciones funcionales locales. Un aumento de los niveles circulantes de aldosterona se observa en individuos obesos, y numerosos estudios han reportado que los antagonistas de receptores mineralocoticoidales (RM) reducen significativamente la presión arterial en pacientes obesos. En algunos estudios el efecto sobre la presión arterial no se correlaciona con los niveles elevados de aldosterona, sugiriendo que en los obesos puede aumentar la sensibilidad de los RM a la aldosterona o activación por otros ligandos como cortisol. En
10 Boletín Hipertensión VOL 25. 2021 / 8 - 11 Obesidad e Hipertensión arterial adición a los efectos renales de la aldosterona, el rol de la activación de los RM fuera de los riñones en la regulación de la presión arterias ha sido descrito recientemente. La aldosterona contribuye a la disfunción endotelial a través de la activación de la ciclooxigenasa-2 (13) o por la activación de la NADPH oxidasa promoviendo stress oxidativo y reduciendo la biodisponibilidad del óxido nítrico (33). Además, el efecto antihipertensivo adicional de los antagonistas de RM en pacientes obesos hipertensos resistentes a tratamiento que estaban tomando inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina o antagonistas de receptores de angiotensina 2 sugiere que la activación de los RM tiene un efecto independiente de la estimulación inducida por el SRAA. Tal concepto apoya el uso de antagonistas del RM con estos pacientes (14). Disfunción del sistema nervioso autonómico La obesidad presenta frecuentemente una disfunción del sistema nervioso autónomo reflejado en una reducción del tono parasimpático y un aumento de la actividad simpática, elementos que contribuyen a la hipertensión arterial. El aumento de la frecuencia cardiaca y la reducción de la variabilidad de la frecuencia cardiaca contribuyen al aumento de la presión arterial. Además, se observa una reducción de la sensibilidad de los baroreceptores, que refleja un aumento de la actividad del sistema simpático en individuos obesos, que ocurre aún en personas obesas normotensas (15). Injuria vascular Un importante número de estudios han demostrado que la iniciación de hipertensión arterial en obesos depende de la aparición de disfunción endotelial y rigidez vascular. Ambas alteraciones están asociadas con resistencia a la insulina y precede a la progresión de disfunción vascular, previa la aparición de la hipertensiòn arterial (39). La presencia de resistencia a la insulina reduce su capacidad de dilatación y la hiperinsulinemia favorece la vasoconstricción. Más aún, la falta de adiponectina puede limitar la vasodilatación por reducir la producción de óxido nítrico. Se ha observado que cambios estructurales en grandes arterias, tales como el aumento de la relación íntima media en las arterias carotideas fueron asociadas a un mayor índice de masa corporal, lo que sugiere un aumento del riesgo de desarrollar ateroesclerosis, rigidez arterial e hipertensión arterial en individuos obesos. Además, la mayor activación del SRAA y del tono simpático promueven vasoconstricción y remodelación de pequeñas arterias amplificando la presión arterial sistólica, por retorno precoz de las ondas reflejas a las arterias centrales. Stress oxidativo e inflamación Muchos estudios han reportado aumento en los niveles de radicales libres e inflamación sistémica como parte de la fisiopatología de la disfunción endotelial, de la hipertrofia vascular y en consecuencia en la rigidez arterial e hipertensión arterial en sujetos obesos (16). Citoquinas pro inflamatorias que son liberadas desde los macrófagos activados, tales como el factor de necrosis tumoral alfa e interleukinas 6 promueven efectos de crecimiento vascular de la insulina. Implicancias terapéuticas Por su complejas características fisiopatológicas la hipertensión arterial causada por la obesidad constituye un importante desafío para alcanzar resultados óptimos. Pacientes obesos con pre-hipertensión arterial pueden beneficiarse con mejoras significativas de su estilo de vida, postergando por años su riesgo de ser hipertensos. La reducción significativa de peso, disminuye exitosamente la presión arterial en normotensos y obesos, efecto beneficioso que se potencia con una reducción en el aporte de sal (17,18). En relación con la farmacoterapia en hipertensos obesos debemos alejar de la primera línea de elección a los diuréticos tiazídicos y a los beta bloqueadores clásicos por sus deletéreos efectos metabólicos en relación a la glucosa y perfil lipídico. Estos negativos efectos pueden ser significativamente menores con los nuevos beta bloqueadores vasodilatadores como nebivolol o carvedilol (19). En el paciente hipertenso obeso aparecen de primera línea, los moduladores del SRAA, es decir, antagonistas de receptores de angiotensina 2 (ARA2) e inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina (IECA) por sus efectos protectores cardiorrenales y menor incidencia de diabetes mellitus. Sin embargo, hoy se considera de elección la terapia asociada y no monoterapia. Esto se justifica fundamentalmente por la coexistencia de múltiples mecanismos hipertensó-
11 Boletín Hipertensión VOL 25. 2021 / 8 - 11 Obesidad e Hipertensión arterial genos. Aparecen como opciones complementarias a los IECAs o ARA 2, los bloqueadores de canales de calcio y los beta bloqueadores vasodilatadores. Basado en los elevados niveles de aldosterona en los obesos, ya sea por mayor actividad del SRAA o por factores derivados de los adipocitos que estimulan la producción de aldosterona, aparecen con mucha fuerza el uso de antagonistas de receptores mineralocosticoidales por su gran efectividad y buena tolerancia (20). Recordemos que los IECA y ARA2 reducen la producción de aldosterona, pero en un plazo de 6 meses un 40% presenta un escape de aldosterona, al parecer por mayores niveles de potasio plasmático. El uso de Bloqueadores de RM requiere de controles periódicos de potasio plasmático, para detectar oportunamente elevaciones que puedan determinar un importante riesgo cardiovascular. Por la coexistencia de múltiples mecanismos es de toda lógica iniciar tratamiento combinado a bajas dosis en hipertensión leve. Consideraciones finales La pandemia del COVID que nos ha afectado ha generado una serie de condiciones que promueven ganancias significativas de peso corporal, aumentando significativamente la frecuencia y la magnitud del sobrepeso, facilitando la aparición o agravación de la hipertensión arterial. Especialmente en personas de mayor edad. La prevalencia de obesidad asociada a hipertensión arterial es de elevada frecuencia y es un aspecto de gran preocupación a nivel de salud mundial. Los mecanismos por los cuales la obesidad se relaciona con la enfermedad hipertensiva, son motivo de intensa investigación. Los factores más reconocidos que relacionan la obesidad con la hipertensión arterial son cambios hemodinámicos, trastornos en la homeostasis del sodio, disfunción renal, desbalance del sistema nervioso autónomo, alteraciones endocrinas, stress oxidativo, inflamación y daño vascular. La hipertensión relacionada con la obesidad debe ser reconocida como una forma diferente de hipertensión arterial y consideraciones específicas deben ser aplicadas en la planificación del tratamiento. Referencias 1. Brown CD, Higgins M, Donato KA, et al. Body mass index and the prevalence of hypertension and dyslipidemia. Obes Res 2000; 8:605–19. 2. Garrison RJ, Kannel WB, Stokes J III, et al. Incidence and precursors of hypertensionin young adults: The FraminghamOffspring Study. Prev Med 1987;16: 3. Messerli FH, Christie B, DeCarvalho JG, et al. Obesity and essential hypertension. Hemodynamics, intravascular volume, sodiumexcretion, and plasma reninactivity. Arch Intern Med 1981; 141:81–5. 4. Messerli FH. 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12 Boletín Hipertensión VOL 25. 2021 / 12 - 18 Hipertensión arterial y Síndrome metabólico Alejandro Yenes Moerbeck Presidente Sociedad Latinoamericana Ateroesclerosis (2019 - 2022). Presidente Fundación Chilena Hipertensión Arterial. Unidad de Cardiología. Clínica Dávila. Profesor del Claustro Iberoamericano de Bariatría Clínica. Introducción La Obesidad y en particular la obesidad visceral (OV), también llamada centrípeta o abdominal constituye un problema de gran morbimortalidad a nivel mundial, dada su repercusión sobre diversos órganos y sistemas, siendo condicionada por estilos de vida poco saludables e incremento de dietas hipercalóricas con restricción de la actividad física, tendencia prevalente en la cultura occidental. Por constituirse como un detonante de morbimortalidad, se señala su relación como un factor de riesgo cardiovascular que predispone frecuentemente al desarrollo de múltiples dolencias que deterioran la calidad de vida, tales como hipertensión arterial (HTA), dislipidemia (DLP) y diabetes mellitus tipo 2 (DM2), relacionadas con criterios a tener en cuenta en el diagnóstico del síndrome metabólico (SM) (1). Relación entre Obesidad Visceral e HTA La ganancia de peso genera un riesgo aumentado de desarrollar HTA. Se ha estimado que la HTA en adultos en un 60-70% está determinada por adiposidad, estableciéndose una relación compleja, ya que el tejido adiposo de manera innata es metabólicamente activo y participa prioritariamente en la fisiopatología de la HTA. La adiposidad que rodea los riñones es clave en ello. Los mecanismos que intervienen en el desarrollo de la HTA en pacientes OV, incluyen la resistencia a la insulina (RI) , la retención de sodio, el aumento de la actividad del sistema nervioso simpático (SNS) , la activación del sistema renina-angiotensina-aldosterona (SRAA) y alteraciones de la función vascular que favorecen el desarrollo y perpetuación de esta afección incrementando su prevalencia en la población mundial, especialmente en el mundo asiático y sudamericano. Por todo lo anterior, los individuos portadores de SM son un grupo prioritario en la prevención y tratamiento del riesgo cardiovascular (RCV). Alteraciones del metabolismo de los hidratos de carbono, OV, HTA y DLP son condiciones frecuentemente asociadas, exigiéndonos buscar un sustrato que explique esta relación. La visión actual prevalente acorde al intento de plantear una patogenia común, identifica a la OV como una condición fundamental para su desarrollo, por medio de una serie de mecanismos presentes en el SM que interrelacionan sus distintos componentes. Definición y aspectos fisiopatológicos Desde el año 1988, en que el Dr. Gerald Revean describe el síndrome denominándolo ‘síndrome X’, donde la RI constituía el factor o principal mecanismo fisiopatológico (2), se han publicado diferentes artículos y guías respecto al diagnóstico, prevención y tratamiento del SM. Los componentes del SM son explicitados en diferentes guías y consensos. Las definiciones propuestas por el “National Cholesterol Education Program Adult Treatment Panel III (ATP III)” y la “International Diabetes Federation (IDF)” son las más recurrentes en las diferentes publicaciones; sin embargo, se han realizado actualizaciones para diferentes poblaciones por etnia y ubicación geográfica, como la propuesta de la Asociación Latinoamericana de Diabetes (ALAD) (3), que define un perímetro abdominal específico para América Latina. En el año 2009, la publicación Harmonizing the Metabolic Syndrome sugirió un consenso para el diagnóstico de SM tratando de unificar criterios (4). Fisiopatología del SM La resistencia a insulina (RI) ha sido considerada como base del desarrollo para el conjunto de anormalidades presentes en SM, sugiriendo a la OV como Hipertensión arterial y Síndrome metabólico
13 Boletín Hipertensión VOL 25. 2021 / 12 - 18 Hipertensión arterial y Síndrome metabólico responsable de la RI. Las adipoquinas producidas por el tejido adiposo abdominal actuarían directa o indirectamente en el desarrollo de los componentes del síndrome. Se ha descrito a la RI como pilar en el curso de las alteraciones que conforman el mismo, como son el aumento de la presión arterial (PA) , elevación de la glicemia de ayunas, aumento de triglicéridos (TGs), disminución del colesterol contenido en las lipoproteínas de alta densidad (HDLc), así como la condición de obesidad visceral (OV). La relación entre OV e IR, ha sugerido a la primera como origen o factor desencadenante del SM. Dada la estrecha relación entre OV Y RI, se ha planteado también que la OV sería el más importante de los factores de riesgo, desencadenando las demás anormalidades en el síndrome (5,6,7). La OV, y su acúmulo de grasa visceral (depósito de tejido graso principalmente en hígado, músculo, riñón, corazón y páncreas), impactan el desarrollo del síndrome. Esta grasa visceral implica la formación en el tejido graso de sustancias químicas llamadas adipoquinas, que favorecen estados proinflamatorios y protrombóticos, que a su vez van a contribuir al desarrollo de RI, hiperinsulinemia, alteración en la fibrinólisis y disfunción endotelial. Una adipoquina en particular, la adiponectina, a diferencia del resto, se encuentra disminuida en esta situación, siendo dicha condición asociada a un incremento del nivel de TGs, disminución HDLc, elevación de apoliproteína B y presencia de partículas pequeñas y densas de Lipoproteínas de baja densidad (LDLc), contribuyendo al estado aterotrombótico que representa el perfil inflamatorio de la adiposidad. Obesidad Visceral e HTA Estudios transversales y longitudinales documentan una asociación de la presión arterial (PA) con el peso corporal, y encuentran que la PA aumenta con el tiempo debido a la ganancia de peso. El Nurse’s Health Study, reveló que una ganancia de peso de 5 kg se asoció con un riesgo relativo del 60% de desarrollar HTA,, en comparación con aquellas mujeres que aumentaron 2 kg o menos. Así́ mismo, las personas que ganaron 10 kg o más aumentaron su riesgo 2,2 veces. Se documentó que los individuos obesos tienen 3.5 veces mayor probabilidad de tener HTA que la población general. Actualmente, la visión fisiopatológica del SM ha cambiado, racionalizando y justificando nuevas intervenciones terapéuticas. Los principales conceptos en la patogenia del SM son: • Considerar a la obesidad como el eje central patogénico del SM y a la RI como una consecuencia de ésta. • Reconocer al adipocito como célula inflamatoria, contribuyente a la génesis del SM. • Considerar los efectos biológicos no clásicos Componentes del SM TGs ≥ 150 mg HDLc Varones < 40 mg/dL, Mujeres < 50 mg/dL Presión arterial > 130/85 mmHg Insulino resistencia (IR) Glucosa ayunas < 100 mg/dL Glucosa 2 hrs. 140 mg/dL Obesidad abdominal o Visceral (OV) Índice de Masa Coroporal elevado (IMC) Microalbuminuria Factores de riesgo y pronostico ATP III X X X X X 3 más IR OMS X X X X X X Más de 2 AACE X X X X X X CC IDF X X X X X OV Tabla 1. Componentes del SM según entidad científica. ATP III National Cholesterol Education Program Adult Treatment Panel III, OMS Organizacion Mundial de la Salud, AACE American Association of clinical Endocrinologist, IDF International Diabetes Federation, CC = Criterio clinico OV = Obesidad visceral
14 Boletín Hipertensión VOL 25. 2021 / 12 - 18 Hipertensión arterial y Síndrome metabólico de la insulina, que explican muchas de las alteraciones observadas en el SM. Obesidad Visceral e HTA En la OV, como respuesta al aumento en la reabsorción de sodio en el asa de Henle, observamos un aumento de la PA con el fin de excretar sodio (natriuresis por presión). Tanto la hiperinsulinemia, el aumento de la activación del eje renina-angiotensina-aldosterona, la compresión de la grasa perirrenal y la invasión de esta última en la médula renal, como los aumentos de la actividad simpática, son considerados los causantes de provocar los cambios en la natriuresis por presión y el aumento en la reabsorción tubular de sodio en OV. De forma compensatoria hay un aumento en la filtración glomerular, que termina siendo insuficiente en comparación con la aumentada reabsorción tubular. Incluyendo la hiperfiltración glomerular y la hipertensión arterial, todos los anteriores mecanismos son nefrotóxicos y causantes de glomeruloesclerosis, proteinuria y albuminuria. Por otro lado, se ha descrito la glomerulopatía inducida por obesidad, (término usado para referirse a la glomeruloesclerosis focal y segmentaria que produce la obesidad). En la cual, los riñones presentaban: hipertrofia de los podocitos, engrosamiento de la membrana basal, incremento de la matriz mesangial y proliferación de las células del mesangio. Sin embargo, el cambio que permite diferenciar y caracterizar de forma adecuada la glomerulopatía inducida por obesidad es la alteración de los podocitos (8). Se ha observado que los animales obesos presentan un aumento del peso renal, correspondiente a un incremento en la proliferación endotelial y la deposición de lípidos y hialuronato en la matriz y la médula interna renal, lo que ocasiona la alteración de las fuerzas mecánicas intrarrenales. Un claro ejemplo de esta afirmación es el aumento de la presión hidrostática intersticial, que ocasiona prolapso del parénquima y obstrucción del flujo urinario, generando un flujo intrarrenal lento y aumento en la reabsorción de sodio. La grasa perirrenal Se cree que la relación entre la grasa perirrenal y el aumento de la presión arterial se debe a una compresión de la matriz intersticial en la médula renal, que conlleva un aumento en la presión del tejido renal y, por lo tanto, una disminución del flujo en el asa de Henle y del aporte sanguíneo a la médula, lo que provoca un aumento en la reabsorción de sodio y, finalmente, un aumento en la PA. Relación apnea del sueño, obesidad e HTA El síndrome de apnea obstructiva del sueño (SAOS) es la principal causa de HTA secundaria comportándose como causa tratable y en algunos casos curable. Dentro de la fisiopatología, se describe un aumento en la actividad del SNS, hipoxia intermitente, hipercapnia y aumento en la presión negativa en la cavidad torácica, lo que produce una serie de alteraciones en la fisiología cardiovascular y pulmonar que explican un número importante de complicaciones, por lo que se considera trascendente su identificación y tratamiento oportunos (10). Es indispensable destacar el cambio del peak circadiano de eventos cardiovasculares observado en la población general entre las 6 y 10 AM producto de la reacción de alarma del despertar y que en la roncopatía asociada a SAOS se traslada al periodo 2 a 5 AM producto de los frecuentes micro despertares a que están expuestos por su sueño REM superficial. Destacamos algunos mecanismos relacionados con la aparición de hipertensión en pacientes SAOS: Hipoxia intermitente, producida por el colapso de la vía aérea superior, que conlleva la liberación de endotelina, un potente vasoconstrictor que es liberado principalmente en periodos en los que la concentración de oxígeno desciende. Adicionalmente, la disminución parcial de la saturación de la oxihemoglobina produce la activación desproporcionada del sistema nervioso autonómico simpático, lo que genera una alteración del tono vascular y, por lo tanto, un aumento en sus resistencias asociado a cambios de disponibilidad de óxido nítrico (ON). Sistema nervioso autonómico simpático Muchos mecanismos y mediadores bioquímicos han sido postulados en la producción de la hiperactividad adrenérgica en la obesidad. Se ha establecido que los niveles elevados de insulina se relacionan con la activación de nervios renales aferentes, que a su vez estimulan la activación de los mecanorreceptores renales y aumentan la presión intrarrenal. Resistencia a insulina e hiperinsulinemia La insulina juega un papel fundamental en la regulación de la PA. En sujetos sanos la insulina produce vasodilatación, sin embargo, su acción juega un rol
15 Boletín Hipertensión VOL 25. 2021 / 12 - 18 Hipertensión arterial y Síndrome metabólico de “YING y YANG” en individuos bajo condiciones de RI y producto del comportamiento disímil de los distintos tejidos, que con variaciones en su nivel de sensibilidad a insulina juegan un rol fundamental para la retención de sodio e inducción de actividad simpática y del SRAA, quienes conducirán a HTA. Ácidos grasos libres Han sido relacionados con la elevación de la presión arterial por el incremento en la actividad simpática y concomitante respuesta vascular (11). Sujetos con obesidad visceral entregan una carga importante de ácidos grasos libres (AGL) a nivel hepático, lo que activa las vías de señalización aferentes, contribuyendo a generar RI. Adicionalmente altos niveles de AGL inducen un incremento en la reactividad vascular para agonistas alfa-adrenérgicos. Sistema renina-angiotensina-aldosterona y Obesidad Visceral Se ha evidenciado que la expresión del ARNm del angiotensinógeno es mayor en el tejido adiposo abdominal que en el subcutáneo y que los adipocitos expresan receptores de angiotensina II, lo cual apoya la teoría de la producción local de angiotensina, que, además de sus funciones sistémicas ya conocidas, actúa como factor de crecimiento adipocitario. Adaptaciones cardíacas La hipertensión arterial de larga data en sujetos delgados tiende a producir una hipertrofia ventricular izquierda concéntrica, mientras que, en pacientes con obesidad, el patrón predominante es una hipertrofia ventricular excéntrica. En la hipertrofia concéntrica, la dilatación cardíaca es tardía y, por ende, también es un evento terminal (12). Se ha demostrado que la falla cardíaca es común en pacientes obesos, incluso cuando se corrige la PA. En presencia de OV e HTA desarrollan un patrón mixto de hipertrofia cardíaca, causada por una elevación de la precarga y la postcarga (13). Manejo del paciente HTA con Obesidad Visceral La pérdida de peso y la actividad física son importantes para el control de la PA. La reducción en el peso de 6,8 kg o más puede reducir el riesgo de desarrollar HTA entre 21 a 29%. Ello, además, permite tener impacto en los desenlaces asociados, el descenso de 2 a 3 mmHg en la PA sistólica disminuye el accidente cerebrovascular en un 4-6% y la complicación coronaria también en un 4-6%15. Por otra parte, la restricción calórica parece ser el componente más importante en el manejo de la obesidad. Si el cambio de estilo de vida en un hipertenso obeso no lograra un control adecuado, es necesario instaurar rápidamente protección mediada por el tratamiento farmacológico de la HTA. Los inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina (IECA), o los antagonistas de los receptores de angiotensina (ARA II) podrían ser los agentes de primera línea por varias razones. En primer lugar, son neutros metabólicamente, excepto por el riesgo de hiperpotasemia, que se puede manejar con eficacia con un seguimiento cuidadoso. Además, esta clase de agentes pueden ser más eficaces en la prevención de la aparición y progresión de la proteinuria y/o para prevenir y tratar la hipertrofia cardiaca excéntrica y, por lo tanto, la progresión de la insuficiencia cardíaca. Por ello, puede ser razonable recomendar IECA y ARA II como tratamiento de primera línea para la hipertensión arterial relacionada con la obesidad. Según diferentes estudios, en el 60-70 % de los casos es necesario utilizar dos o tres fármacos para lograr la presión arterial óptima, por lo que la elección del fármaco «más adecuado» tal vez sería menos importante (9). Adicionalmente a los IECA o ARA II, los bloqueadores de canales de calcio logran una reducción de la presión arterial a través de la disminución de la resistencia vascular, sin una expansión del volumen extravascular, y esto estará asociado a una reducción de la masa ventricular izquierda con funciones cardiorrenales conservadas, y sin exacerbación de preexistentes perturbaciones metabólicas. Por otra parte, los diuréticos tiazídicos, como la hidroclorotiazida, son medicamentos cuyo mecanismo de acción consiste en inhibir el cotransportador de sodio y cloro en el túbulo renal distal, disminuyendo así́ la reabsorción de estos iones y aumentando su excreción. Adicionalmente, se ha demostrado que reducen la presión arterial porque disminuyen el volumen plasmático. Sin embargo, como todo medicamento, tienen efectos adversos, como la hipokalemia, hiponatremia, hipercalcemia, hiperuricemia y aumento en los niveles de glucosa. Por esta razón, en pacientes con SM aumentan el riesgo de desarrollar DM 2. Podríamos teorizar que las objeciones de índole metabólicas a las tiazidas pueden ser obviadas por el uso de “Like Tiazidas” como Clortalidona o indapa-
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