Revista Neumología Pediátrica | Contenido disponible en www.neumologia-pediatrica.cl 41 Neumol Pediatr 2023; 18 (2): 40 - 42 Actualización en Fibrosis Quística: Diabetes relacionada a fibrosis quística en la era de los moduladores del CFTR ayunas, y a las 1 y 2 horas después de la carga de glucosa. DRFQ representa el fin de un espectro de anormalidades de la tolerancia a la glucosa, que se interpretan según el resultado del TTGO de 2 horas como se muestra en la tabla 1. Las 3 categorías tolerancia a la glucosa alterada (TGA), test de tolerancia a la glucosa indeterminado (INDET y la glicemia en ayunas alterada (GAA), son factores de riesgo importantes para la progresión a DRFQ. En un estudio, pacientes con INDET tenían 10 veces más probabilidades de desarrollar DRFQ, comparados con los que tenían TGN. DRFQ con hiperglicemia en ayunas representa un estado más avanzado de la enfermedad, y asociado con complicaciones microvasculares. DRFQ presenta las complicaciones microvasculares clásicas de la diabetes mellitus, como la retinopatía y la nefropatía, pero no se han encontrado complicaciones cerebrales ni miocárdicas. Tampoco se ha descrito cetoacidosis diabética como complicación de la DRFQ. En consecuencia, DRFQ comparte algunas similitudes con la diabetes mellitus tipo 1 y 2, pero es una forma distinta y única de diabetes. Estudios recientes usando monitoreo continuo de glicemia (MCG) han remarcado la importancia de estas disglicemias en niños con FQ, las que se han relacionado con mayor inflamación pulmonar, infección precoz por Pseudomonas aeruginosa y con declinación de la función pulmonar a temprana edad. Previo al desarrollo de DRFQ, los pacientes pasan por una serie de estados de disglicemia, empezando por breves hiperglicemias postprandiales detectadas por MCG, hasta desarrollar hiperglicemia en ayunas, el estado final de la DRFQ. Sin embargo, esta evolución no es lineal, pasando frecuentemente de disglicemia a normalidad, antes de desarrollar DRFQ después de muchos años. Al igual que la insuficiencia pancreática exocrina, las disglicemias comienzan precozmente en la vida del paciente con FQ, evidenciada por TGA en los primeros años de vida, y tan precoz como al año de edad usando MCG. CFTR Y CONTROL GLICÉMICO Dado que DRFQ es una de las más frecuentes manifestaciones extrapulmonares de la FQ, es razonable plantear la hipótesis que el CFTR debe estar expresado en las células beta de los islotes pancreáticos, productores de Insulina. En modelos animales, bloqueando el CFTR, se ha visto que esto impacta en el tamaño de los islotes de células beta, pero no así en la tolerancia a la glucosa o en la secreción de insulina. En cambio, se sabe que la inflamación sistémica se asocia a aumento de la resistencia a la insulina. La función de las células beta es alterada por citokinas inflamatorias específicas, asociadas a la respuesta inmune. En consecuencia, el posible impacto del medio inflamatorio del páncreas puede contribuir a la falla de secreción de Insulina, más que a un efecto directo de la falla del CFTR por sí solo (3,4). El mecanismo fisiopatológico de la TGA es el aumento de la resistencia a la insulina, el de la GAA es la secreción precoz insuficiente de la misma. MODULADORES Y DISGLICEMIA IVACAFTOR: estudios realizados en mutaciones de apertura, tanto G551D como S549R, muestran efectos positivos de Ivacaftor, como mejoría del área bajo la curva de Insulina y normalización del TTGO en todos los casos de disglicemia, pero no en aquellos con DRFQ. El efecto se observa desde el mes de terapia con Ivacaftor, y se sostiene al año de su uso. En un caso de 2 gemelos con la mutación S549R, uno con DRFQ y el otro con TGA, se demostró resolución de ambas condiciones a las 16 semanas de terapia. Es muy probable que el efecto de los moduladores, ya sea por efecto directo o indirecto sobre el metabolismo de la glucosa, dependa fuertemente del momento en el tiempo de su indicación (5, 6, 7). LUMACAFTOR/IVACAFTOR: la evidencia hasta el momento es contradictoria. Hay varios estudios que no muestran cambios en la secreción de Insulina ni en los TTGO, y otros en los que el 50% de los TGA se normalizan (8, 9). ELEXACAFTOR/TEZACAFTOR/IVACAFTOR: hasta el momento, no hay evidencia del impacto de la terapia dual con Teza/Ivacaftor y pocos datos con la triterapia, pero en general la tendencia es mostrar mejoría en alrededor del 50% de los TGA pero ninguna respuesta significativa en los DRFQ. El mecanismo por el cual se obtiene la mejoría de la disglicemia permanece incierto, siendo lo más probable multifactorial, tanto un efecto a nivel de los islotes pancreáticos, como en la resistencia a la insulina al mejorar la inflamación sistémica (9, 10). MODULADORES Y DRFQ IVACAFTOR: Análisis observacional de los datos de registro de FQ de U.S.A. y U.K., muestran una menor prevalencia y menor riesgo relativo de DRFQ en tratados con Ivacaftor en relación a los no tratados con la misma severidad genotípica. En un seguimiento prospectivo de 5 años con Ivacaftor también se demuestra una menor prevalencia de DRFQ en relación a los no tratados (11, 12). LUMACAFTOR/IVACAFTOR: algunos estudios en homocigotos F508 con DRFQ aún sin inicio de terapia con Insulina, muestran que la mitad de los casos salen de los criterios diagnósticos de DRFQ, con normalización del TTGO en el 50% de ellos. Sin embargo, el estudio PROSPECT en 39 niños y adultos con diagnóstico de FQ no muestra mejoría alguna en ningún parámetro. La discrepancia entre estos estudios probablemente esté relacionada con el tiempo de evolución de los casos, teniendo mejor respuesta a menor tiempo de DRFQ (13, 14). TEZACAFTOR/IVACAFTOR: hay muy escasa información, un estudio retrospectivo de 4 casos de DRFQ no mostró cambios en el control glicémico ni en los requerimientos de insulina (15). ELEXACAFTOR/TEZACAFTOR/IVACAFTOR: hay pocos estudios del efecto de la triterapia en DRFQ, los que muestran cierta mejoría en parámetros como en el promedio de glicemia diaria medida con MCG y disminución de la hemoglobina glicosilada, pero no hay mejoría significativa en la dosis diaria de Insulina (16, 10). Se necesitan más estudios de gran escala para saber si hay beneficio en el desarrollo de DRFQ o en la progresión de disglicemia a DRFQ en respuesta a la triterapia. DIRECCIONES FUTURAS En los ensayos clínicos en curso, los pacientes con FQ están iniciando la terapia moduladora a edades más tempranas y permanece aún incierto si esto podría impactar en la trayectoria futura del desarrollo de complicaciones de la FQ. Un reciente reporte de caso demostró la eficacia de la triterapia iniciada in útero para tratar un íleo meconial diagnosticado antes del nacimiento (17). Otro demostró la eficacia de la triterapia indicada en una embarazada, resultando en test de función pancreática normal y screening neonatal negativo en el recién nacido con FQ diagnosticado con estudio genético del CFTR (18). Lo anterior permitiría inferir que el uso precoz y continuo de moduladores del CFTR podría prevenir complicaciones de la FQ como las disglicemias y el desarrollo de DRFQ. Estudios futuros debieran enfocarse en la ventana óptima para intervenir con moduladores del CFTR, para impedir el desarrollo de DRFQ y la dependencia a la insulina. CONCLUSIONES El uso cada vez más precoz de los moduladores del CFTR parecen contribuir a evitar el
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