Neumol Pediatr 2023; 18 (2): 43 - 44 Revista Neumología Pediátrica | Contenido disponible en www.neumologia-pediatrica.cl 44 El regulador de transmembrana de fibrosis quística (CFTR) disfuncional y sus efectos extrapulmonares osmótico en los conductos, sino que también se requiere para controlar el pH en la superficie epitelial y la adecuada expansión de las mucinas secretadas. En FQ, se cree que una disminución del pH luminal es el responsable de acumulación de una mucosidad hiperviscosa que bloquea las estructuras ductales y promueve la colonización microbiana y la inflamación. La disfunción pancreática en la FQ es variable y se correlaciona con el genotipo. En aproximadamente el 95% de los pacientes con FQ que portan mutaciones graves de CFTR, con resultado de una proteína inmadura (truncada) que no se inserta en la membrana plasmática (clases I, II), o en un canal gravemente deteriorado (clase III), determinan una función secretora del conducto pancreático fuertemente alterada. Esto conduce a la atrofia de las estructuras ductales y más tarde de las acinares, que culminan en una fibrosis extensa e insuficiencia pancreática (IP) exocrina. Por el contrario, los pacientes con FQ portadores de clase IV "leve “o las mutaciones V, son casi exclusivamente pancreático suficientes (SP), con un fenotipo respiratorio más leve, un Cl- sudor más bajo y una esperanza de vida más alta que aquellos con IP. En pacientes SP, la producción de enzimas es adecuada, pero la secreción de HCO3- esta significativamente disminuida (7). Este grupo tiene un mayor riesgo de desarrollar pancreatitis, con una mediana de edad de inicio de 18 años, que a menudo se precipita por las comidas grasas y la ingestión de alcohol. De acuerdo con el concepto de que la permeabilidad de CFTR se puede regular dinámicamente, se ha propuesto que existe un grupo selecto de mutaciones de CFTR que reduce específicamente la permeabilidad al HCO3-. En la cohorte del Estudio 2 de Pancreatitis de América del Norte, en una muestra de 984 pacientes con pancreatitis aguda o crónica, examinaron mutaciones CFTR no asociadas con FQ grave. Se identificaron nueve mutaciones (CFTR R74Q, R75Q, R117H, R170H, L967S, L997F, D1152H, S1235R y D1270N) que no solo se asociaron con pancreatitis, sino también con rinosinusitis e infertilidad masculina y se denominaron CFTR deficientes en bicarbonato (CFTRBD). Estas mostraron Cl− normal, pero disminución de la permeabilidad del HCO3- en respuesta a la activación de enzimas proteína cinasa del tipo WNK1/SPAK WNK (8). Dos de estas mutaciones, R74Q y R75Q, mostraron una asociación reducida con WNK1 (proteína cinasa encargada el trasporte el canal iónico) (9). Recientes estudios no pudieron confirmar que la mutación R75Q sea un factor de riesgo para pancreatitis crónica. El daño de CFTR inducido por factores tóxicos externos imita el fenotipo de las mutaciones genéticas de CFTR con pérdida de función, y pueden inducir pancreatitis o exacerbar la inflamación existente. Esto es importante porque la inhibición de CFTR por factores del medio ambiente es más común en la vida cotidiana que la presencia de FQ y los aportes en el tratamiento con moduladores está por definirse. Efectos del CFTR en riñón La expresión del CFTR también se ha detectado en células epiteliales tubulares proximales del riñón y está implicada en la regulación de la reabsorción de proteínas por endocitosis mediada por receptores. Así, la acidificación endolisosomal no sólo se basa en los transportadores de cloruro sino también está respaldado por el CFTR y el canal de Cl− activado por Ca2+. El CFTR disfuncional conduce a una acidificación reducida de las endosomas, lo que conduciría a proteinuria de bajo peso molecular. El HCO3– se excreta en la orina directamente a través de canales CFTR, y cuando este no es funcional, la excreción de HCO3- se altera, los niveles plasmáticos aumentan y se produce alcalosis metabólica, que se observa ocasionalmente en pacientes con FQ (10). En general, la pérdida de la función CFTR solo compromete levemente la función renal, pero puede conducir a síntomas clínicos dependiendo de la ingesta de drogas, el estado nutricional o deshidratación. Sin embargo, una posible supresión de la ventilación pulmonar permanente no reconocida, podría contribuir a la enfermedad pulmonar FQ y debería ser tomado en cuenta (11). Rol de moduladores en el CFTR Estudios recientes de ivacaftor (potenciador) con o sin lumacaftor (corrector) del CFTR afirman que la insuficiencia pancreática exocrina es reversible en los niños, demostrado por aumento de la concentración fecal de elastasa-1 y la disminución de los niveles de tripsinógeno inmunorreactivo, sin embargo se debe tener presente que otros estudios han reportado un aumento de los episodios de pancreatitis, similar al fenotipo de la FQ con SP (12). Debemos recordar que no todos los pacientes que padecen pancreatitis son portadores de mutaciones de CFTR y no todas pueden ser susceptibles de corrección. Por lo tanto, es importante identificar variantes de CFTR potencialmente sensibles a la terapia con moduladores y validar su uso. Estudios recientes sugieren que los moduladores originalmente desarrollados solo para la terapia de FQ, también pueden tener beneficio potencial en enfermedades no relacionadas con el trastorno genético (13). La autora declara no tener conflictos de interés. 1. Angyal D, Bijvelds MJC, Bruno MJ, Peppelenbosch MP, de Jonge HR. Bicarbonate Transport in Cystic Fibrosis and Pancreatitis. Cells. 2021 Dec 24;11(1):54. doi: 10.3390/ cells11010054. 2. Quinton PM. The neglected ion: HCO3-. Nat Med. 2001 Mar;7(3):292-3. doi: 10.1038/85429. 3. Hegyi P, Seidler U, Kunzelmann K. CFTR-beyond the airways: Recent findings on the role of the CFTR channel in the pancreas, the intestine and the kidneys. J Cyst Fibros. 2023Mar;22 Suppl 1:S17-S22. doi: 10.1016/j.jcf.2022.12.017. 4. Karb DB, Cummings LC. The intestinal microbiome and cystic fibrosis transmembrane conductance regulator modulators: emerging themes in the management of gastrointestinal manifestations of cystic fibrosis. Curr Gastroenterol Rep. 2021 Aug 27;23(10):17. doi: 10.1007/s11894021-00817-2. 5. Wang J, Wang W, Wang H, Tuo B. Physiological and Pathological Functions of SLC26A6. 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