Neumol Pediatr 2022; 17 (3): 92 - 96 Revista Neumología Pediátrica | Contenido disponible en www.neumologia-pediatrica.cl 93 Terapias biológicas y tuberculosis en pediatría ción bacilar en los pulmones y el estado de TBL. Los fármacos anti TNF-α son: infliximab, aprobado en Estados Unidos por Food and Drug Administration [FDA] desde 1997, siguieron luego etanercept, desde 1998, adalimumab, desde 2003, certolizumab desde 2008 y golimumab desde 2009. Adultos El uso de anti TNF-α en adultos ha sido bien estudiado, Dixon W el al. (6) en un estudio nacional prospectivo observacional de adultos con artritis reumatoidea tratados con terapia clásica comparado con 3 diferentes anti TNF-α, ha establecido que aumenta el riesgo de TBA 5 a 7 veces, el que tendría variaciones según el fármaco anti TNF-α usado. Encontró que la tasa de tuberculosis en los pacientes tratados con infliximab y adalimumab fue 3 a 4 veces mayor que en aquéllos tratados con etanercept. También encontró que la mediana de tiempo para el evento de TB fue de 5,5 meses para infliximab, 13,4 meses para etanercept y 18,5 meses para adalimumab. En 13/40 pacientes, la tuberculosis ocurrió luego de haber suspendido la terapia anti TNF-α. El 62% de los casos fue tuberculosis extrapulmonar, de los cuales 11 fueron formas de tuberculosis diseminada. Hubo un marcado efecto de la etnicidad, siendo el riesgo de tuberculosis 6 vecesmayor en individuos de etnia no blanca. En la revisión Cochrane ya mencionada, realizada para evaluar la reactivación de TB con biológicos, se encontró un OR 4.7 (95%IC:1.218.6) entre pacientes adultos que estaban recibiendo terapia biológica, con un riesgo absoluto de 20/10.000 versus 4/10.000 entre los que recibieron placebo (5). Niños niñas y adolescentes (NNA) El impactodel aumentodecasosdeTBAen NNA en el tratamiento con terapias biológicas no está definido. En general, en pediatría hay menos casos que en adultos (se estima 2 a 4 veces menos), sin embargo, todos los casos descritos en pacientes pediátricos son graves, conmás formas diseminadas, fulminantes y mayor mortalidad, y < del 40%hacen una forma solo pulmonar (7-8). Los reportes de población pediátrica con biológicos sonpredominantemente de casos clínicos, de estudios de cohorte, retrospectivos y metaanálisis con los datos encontrados. En un trabajo de revisión de artículos en MEDLINE y SCOPUS desde enero 2010 a octubre 2019 (8) orientado a estimar la prevalencia de TBA en niños con desórdenes reumáticos en tratamiento con biológicos en todo el mundo, encontraron escasos reportes, entre 0 a 5 casos por país, y la mayor parte fueron de países desarrollados , entre ellos Turquía (2/307) y Portugal (2/227). Se encontraron menos reportes de países en vías de desarrollo y con tasasmás altas de tuberculosis (9). Toussi et al. (10 ) encontró 4 casos de TB activa en 3003 niños en tratamiento con infliximab (1/ 296) y etanercept (2 /2465). El estudio retrospectivo y multicéntrico de Noguera et al (11) es el que aporta más información, con datos extraídos de la Paediatric Tuberculosis Network European Trials, Group desde septiembre 2016 a marzo 2019. Esta red abarca principalmente 32 países europeos y varios países del este de Europa. Encontraron 19 pacientes (11 niñas) con TBA confirmada (microbiológicamente o por test amplificación de ácidos nucleicos), después del inicio de un tratamiento con anti TNF-α. Quince pacientes eran caucásicos y 17 nacidos en el país del diagnóstico de TBA, 11 habían recibido BCG en el pasado y 9 tenían algún factor de riesgo, para TBA: nacer o residencia o viaje a un país con alta prevalencia de TB; residencia en una zona urbana con mayor tasa de TB y/o contacto con un individuo con tuberculosis antes del inicio de la terapia biológica. En 15 niños (todos usando terapia inmunosupresora no biológica), se realizó testeo de TBL antes del inicio de la terapia biológica, encontrándose 1 caso con PPD positivo y 2 con QFT-GIT ( QuantiFERON-TBGold-in Tube) indeterminado. Dos de ellos recibieron isoniacida por 9 meses, previo a iniciar el antiTNF-α. Catorce pacientes tenían una radiografía de tórax normal y en uno, se vio un linfonodo calcificado supraclavicular, sin alteraciones pulmonares. La vacuna BCG, al proteger contra las formas graves de TB podría tener efecto en lamenor casuística de TB en niños con tratamiento demedicamentos biológicos, comparados con adultos (12). Cuadro clínico La presentación clínica se describe en base al estudio de Noguera el al. (11). La mediana del intervalo de tiempo entre el inicio de la terapia anti-TNF-α y el diagnóstico de la TBA es de 13.1 (7.1-20.3) meses, aunque hay reportes de casos de TBA luego de más de dos años de terminado el tratamiento anti TNF- α. Con escasas excepciones reportadas, los pacientes presentan una TB severa, diseminada, incluyendo TB miliar, TB del SNC, abdominal, pericarditis, cavitación pulmonar, compromiso osteoarticular y ojo. Otros cuadros son de menor severidad, como la linfadenitis periférica, pleuritis y compromiso de piel. El retardo en el diagnóstico de TB desde el inicio de los síntomas es de 3.3 (2 a 7.3) semanas. En la serie de Noguera un paciente fue diagnosticado post mortem (7). Un 79% de los casos la TB tuvo confirmación microbiológica o por amplificación de ácidos nucleicos (PCR específica para complejo deMycobacterias tuberculosas). Otramanifestación que se ha reportado es la reacción paradojal en un caso deTBdiseminada que empeora al suspender el biológico, es decir, al reconstituirse el sistema inmune (13). El diagnóstico seveapoyadopor las imágenes: Rx de tórax, TC de tórax, TC cerebro con contraste; TC abdomen; RNM de cerebro, cintigrama óseo y exámenes: punción lumbar con citológico, físico químico, PCR para Mycobacterium tuberculosis, ADA y cultivo. Punción pericárdica y punción pleural con citológico, PCR M. tuberculosis y ADA (adenosindeaminasa). Biopsias con histología, tinciones y PCR M. tuberculosis; según sea cada caso. Tratamiento Hay en general buena respuesta al tratamiento que en el caso de Chile es según lo descrito en la Norma para la Prevención y Control de la tuberculosis (Tabla 1). Es muy importante prolongar al menos hasta 9 meses la segunda etapa de tratamiento. Es frecuente que estos pacientes desarrollen efectos adversos: hepatitis por drogas o hipersensibilización que obliga a buscar drogas de segunda línea. Detección de la TBL previo al inicio de la terapia biológica El diagnóstico de TBL representa un desafío médico, pues no existe un Gold estándar reconocido, la TBL se define con un PPD o un test Tabla 1. Esquema primario pediátrico de tratamiento antituberculoso*. *En Chile año 2022, para tuberculosis sensible a isoniacida y rifampicina. Fármaco Isoniacida Rifampicina Pirazinamida Etambutol Fase inicial 50 dosis (2 meses - 10 semanas) Isoniacida Rifampicina Pirazinamida Etambutol Dosis máxima (diaria) 300 mg 600 mg 800 mg Fase de continuación 80 dosis (4 meses - 16 semanas) 10 (7-15) mg/k 15 (10-20) mg/k
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