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Neumol Pediatr 2018; 13 (3): 118 - 121
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Progresos en farmacoterapia en fibrosis quística
Cada individuo presenta distintos fenotipos determinados
por la actividad del CFTR, la cual depende de la mutación de los dos
alelos que impactan en la función y cantidad del canal. En general,
los pacientes con pérdida en la función de los dos alelos (mutaciones
clase I - III) tienen baja actividad en el CFTR (< 10% de lo normal) y
enfermedad pulmonar de mayor severidad e insuficiencia pancreática.
Por el contrario, pacientes con al menos un alelo funcional (clase III - VI)
tienen actividad de CFTR > 10% de lo normal, enfermedad pulmonar
menos severa y suficiencia pancreática (3).
NUEVAS TERAPIAS
El tratamiento de la Fibrosis Quística en la actualidad es
fundamentalmente sintomático, interrumpiendo el círculo de retención
de moco, infección e inflamación. Consiste fundamentalmente en el uso
de antibióticos antipseudomónicos, compensación de la insuficiencia
pancreática exocrina, aumento de la ingesta calórica y movilización de
secreciones respiratorias mediante la kinesioterapia (5). A pesar de los
avances en el tratamiento, la mayor causa de muerte de los pacientes
con Fibrosis Quística es la insuficiencia respiratoria en individuos que
no logran recibir a tiempo un transplante pulmonar (5). Por lo anterior,
se han seguido buscando nuevos tratamientos, que busquen corregir
la expresión del defecto génico, lo que podría retrasar o prevenir la
progresión de la enfermedad, poniendo énfasis en el tratamiento de
terapia génica y moduladores de CFTR con especial interés en este
último (4).
Terapia génica
Se basa en la inserción de una copia de cDNA que codifica
un CFTR normal dentro de las células respiratorias defectuosas
utilizando distintos vectores dentro de los que se encuentran agentes
virales como adenovirus. Diversos estudios han demostrado que se
generan efectos transitorios sobre la función y expresión del CFTR,
no obstante, no se ha podido demostrar efectos a largo plazo por la
corta duración de su efectividad e indeseada respuesta inflamatoria
secundaria a los vectores (4,7,9). En el año 2016 se publicó una
revisión Cochrane que incluyó 4 estudios randomizados controlados,
con un total de 302 pacientes desde los 12 años de edad, en donde
no se logró observar diferencias a largo plazo respecto al placebo en
el número de exacerbaciones ni diferencias en la función pulmonar;
además, como efecto adverso se observaron síntomas
flu-like
(10).
Terapia moduladora del CFTR
Se ha visto un progreso desde la etapa preclínica al uso
clínico, teniendo como objetivo tratar la causa subyacente del defecto
en la proteína CFTR, mejorando su tráfico, expresión o función,
modulando la falla del canal e identificando pequeñas moléculas
capaces de corregir las proteínas de CFTR anormales (3,4). Dentro de
ellos, existen los potenciadores que aumentan el flujo de iones a través
de la activación del CFTR, para pacientes con mutaciones clase III que
tienen cantidades normales de CFTR en la superficie celular, pero con
defecto primario en su apertura (3). Por otro lado, están los correctores
de CFTR que reparan el procesamiento del CFTR defectuoso,
facilitando su maduración y liberación a la membrana plasmática.
Utilizados para pacientes con mutaciones clase II que presentan un
mal plegado proteico, el que es retenido en el retículo endoplásmico y
prematuramente degradado (3).
Existen diversos estudios, dentro de los que se encuentran
en aplicación a pacientes correctores vía oral tales como Ivacaftor y
Lumacaftor + Ivacaftor. En fase 3 se encuentran Ataluren, VX-661
(Tezacaftor) + Ivacaftor.
Sobre el Ivacaftor (VX – 770, Kalydeco®) (4,11–13), es el
primer modulador aprobado por la FDA desde el año 2012 para mayores
de 6 años. Es un potenciador de la función del CFTR, que participa sobre
las mutaciones tipo III (mutación en al menos 1 alelo), activando el CFTR
defectuoso en la superficie celular, y estabilizándolo para mantenerlo
abierto. Se ha visto que disminuyen las concentraciones de cloruro en el
test del sudor y logra una actividad de 35 – 40% de la función normal.
Utilizando células recombinantes de se ha visto que aumenta el tiempo
de apertura del canal de 5 a 50% en mediciones electrofisiológicas
(14). En un estudio randomizado controlado con pacientes de 12 años
y mayores con Fibrosis Quística con mutaciones clase III en al menos
un alelo, se ha visto a las 24 semanas un aumento del VEF1 basal de
10% del predicho, además de tener 55% menos de exacerbaciones
pulmonares a las 48 semanas (p < 0.001), aumento de 2.7 kg en
relación con los pacientes que reciben placebo (p < 0.001) (15).
Similares resultados se han visto en el grupo de 6 a 11 años en estudio
doble ciego randomizado controlado, con mejoría del VEF1 en un 12.5%
(p < 0.001), con efectos en la función pulmonar evidenciados a las 2
semanas, aumento de peso de 2.8 kg a las 48 semanas (p < 0.001), y
mejoría en la medición del test del sudor en – 53.5 mmol/L (p < 0.001)
en relación al placebo (16). Estudios de fase III desde los 2 años (17)
han demostrado reducción significativa en la concentración de cloro
en el test del sudor incluso a las 24 semanas de tratamiento (-46.9
Figura 1.
Tipos de alteraciones del CFTR.
Clase I: no hay síntesis de CFTR
Clase II: alteración en el transporte de la proteína
Clase III: activación y/o regulación inefectiva
Clase IV: conducción disminuida
Clase V: disminución en cantidad de proteína funcionante
Clase VI: remoción rápida en la membana apical