NEUMOLOGÍA PEDIÁTRICA

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Neumol Pediatr 2018; 13 (3): 118 - 121
C o n t e n i d o d i s p o n i b l e e n h t t p : / / www. n e umo l o g i a - p e d i a t r i c a . cl 120
Progresos en farmacoterapia en fibrosis quística
mmol/L, p<0.001) y mejoría del zIMC (0.4, p < 0.001). Los beneficios
persisten a 3 años del estudio (12). In vitro, se ha visto que podría
ayudar en mutaciones clase IV y V en adultos, pero aún no en niños.
Como efectos adversos se ha visto tos en un 56% de los pacientes,
vómitos en un 30% y aumento de pruebas hepáticas en un 15% (17).
En una revisión Cochrane (18) que incluyó RCT de potenciadores vs
placebo, con 167 pacientes en total, 52 de ellos pacientes pediátricos,
se observó mejoría del VEF1 con OR 10.44 IC 95% 8.56-12.32.
Otro medicamento en estudio es el Lumacaftor (VX –
809) (4,19,20), corrector de CFTR que actúan en mutaciones tipo
II, movilizando la proteína de CFTR defectuosa al lugar adecuado en
la membrana celular de las vías respiratorias y mejoría de función
pulmonar como canal de cloruro a un 14%. Se ha visto un beneficio
limitado como monoterapia, sin beneficios clínicos después de uso a
los 28 días en 4 distintas dosis; por lo anterior, se ha estudiado la
combinación con Ivacaftor (Orkambi®) desde los 12 años, en asociación
en homocigotos. Dos estudios fase III doble ciego controlados llamados
TRAFFIC y TRANSPORT (números NCT01807923 y NCT01807949
respectivamente), ha demostrado mejoría en el valor de VEF1 a las 24
semanas de 2.6 – 4% y disminución de exacerbaciones en 30 – 39%
(20), además de mejorar el transporte de cloruro en 25% (21). En dos
estudios fase III (22,23) se probó eficacia y seguridad en pacientes
entre 6 a 11 años. Dicha combinación ha sido aprobada por la FDA
desde el año 2015 para mayores de 12 años en homocigotos de
F508del y extensión a mayores de 6 años en septiembre del 2016.
No se han visto beneficio en heterocigotos (7). Se ha visto que el
Lumacaftor produce inducción enzimática de CYP3A, lo que produce
que se requieran elevadas dosis de Ivacaftor para obtener buenos
resultados, por lo anterior, se ha probado el uso de Tezacaftor en
estudio fase III, mostrando mejoría de la función respiratoria valor en
VEF1 con mutaciones en monocigotos y heterocigotos (7).
Por otro lado, para las mutaciones tipo I se ha desarrollado
Ataluren (PTC124 - Translarna ®), corrector de producción, que
promueve la lectura a través de codones truncados prematuramente
en el mRNA de CFTR, también conocidas como mutaciones sin
sentido, desmostrando que aumenta la expresión del CFTR y mejora
el transporte de cloro. En un revisión de Cochrane año 2017 (24) se
observó beneficio en el VEF1 sólo en el subgrupos de pacientes que no
utilizan tobramicina inhalada crónica, creyéndose que este antibiótico
podría interferir en el mecanismo de acción de Ataluren. En los últimos
estudios de fase III, se observó en pacientes sin uso de tobramicina
falla en demostrar mejoría en la función pulmonar o en la tasa de
exacerbaciones pulmonares comparados con placebo, por lo que se
discontinuó su uso en marzo del 2017, viéndose mayores usos futuros
en pacientes con Distrofia muscular de Duchenne y enfermedad de
Hurler (25).
Basado en todas estas terapias y sus targets específicos, se
estima que sobre el 50% de todos los pacientes con Fibrosis Quística
podrían ser tratados (26).
A pesar de los grandes beneficios que se han observado,
un punto desfavorable es el costo elevado que presentan estos
medicamentos, no pudiendo ser administrados a una gran cantidad
de población afectada, limitando su uso y potenciales beneficios. Otro
punto a considerar es la eficacia, dado que los efectos de Kalydeco®
se han visto superiores en relación a Orkamb, lo que podría deberse
a interacciones entre lumacaftor e ivacaftor. Y por último, deben
considerarse los efectos adversos dado que podrían contribuir a un
deterioro en la calidad de vida de algunos pacientes (27).
Existen otros tratamientos llamado “ bypassingCFTR” (7)
que no han demostrado resultados favorables en pacientes con fibrosis
quística, tales como inhibidores del ENaC, con los que no se ha visto
mejoría de la función pulmonar a los 6 meses con amiloride inhalado
y limitada potencia con vida media corta. Otros medicamentos como
activadores de canales de cloro han fallado en demostrar mejoría en
función pulmonar y disminución de exacerbaciones.
Hay otro tipo de estabilizadores y amplificadores del CFTR
aún en estudios de fase I y II, por lo que aún no se sabe si tendrán
beneficios clínicos en nuestros pacientes.
CONCLUSIONES
Las nuevas terapias están dirigidas a corregir el trastorno
fisiopatológico básico o directamente a modular las distintas
mutaciones del CFTR. Estos nuevos tratamientos permitirían evitar el
progreso de la enfermedad pulmonar, sin embargo, no deben usarse
como monoterapia, sino que deben ser usadas en adición el tratamiento
estándar. Debido a la limitada actividad de los actuales correctores
CFTR, moduladores más potentes necesitan ser desarrollados para
todos los pacientes con FQ, pero por el momento han permitido un
objetivo terapéutico basado en la individualidad de cada paciente y con
vistas a que en un futuro pueda ser aplicable a un importante número
de esta población afectada.
Los autores declaran no presentar conflicto de intereses.
REFERENCIAS
1. Ministerio de Salud Chile. Orientaciones Técnicas
Programáticas para Diagnóstico y Tratamiento 2012. Grupo
Técnico, Programa de Fibrosis Quística; 2012. p. 1–76.
Available from:
adulto/guia_clinica_fq_2012.pdf
2. Bear CE, Li C, Kartner N, Bridges RJ, Jensen TJ, Ramjeesingh
M et al. Purification and functional reconstitution of the cystic
fibrosis transmembrane conductance regulator (CFTR). Cell
1992;68(4):809–18.
3. Quon BS, Rowe SM. New and emerging targeted therapies
for cystic fibrosis.
BMJ 2016;30;i859.
4. Fajac I, De Boeck K. New horizons for cystic fibrosis
treatment. Pharmacol Ther 2017;170:205–11.
5. Wiencek JR, Lo SF. Advances in the Diagnosis and
Management of Cystic Fibrosis in the Genomic Era. Clin
Chem 2018;64(6):898–908.
6. De Boeck K, Amaral MD. Progress in therapies for cystic
fibrosis. Lancet Respir Med 2016; 4(8):662–74.
7. Fajac I, Wainwright CE. New treatments targeting the basic
defects in cystic fibrosis. Presse Med 2017;46(6):e165–75.
8. Banjar H, Angyalosi G. The road for survival improvement
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Adolesc Med 2015 ;2(2):47–58.
ong-term safety and efficacy of ivacaftor in patients with cystic