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agonistas y a proteínas quinasas que median esta
respuesta. Este mecanismo es comandado por la
fosforilación de la cadena liviana de la miosina
(MLC:
myosin light chain
), al existir una unión
entre receptores transmembrana de agonistas va-
soconstrictores ligados a proteínas G y distintos
agentes vasoconstrictores, tales como endotelina
(ET-1) y sus receptores en células musculares
lisas, tromboxano (TxA
2
) y Serotonina (5HT),
entre otros
3
.
La vasoconstricción independiente de calcio,
al igual que la dependiente, involucra proteínas
G, las que activan enzimas RhoA-GTP asas, que
inducen la activación de las enzimas ROCK, que
son una familia de serina/treonina quinasa, que
participa en la fosforilación de distintas proteínas,
que regulan la vasocontracción y la proliferación
de las células musculares lisas pulmonares, den-
tro de estas proteínas, ROCK fosforila a CPI-17,
que es una proteína inhibitoria endógena de
la fosfatasa de la miosina. La CPI-17 se une a
la unidad catalítica de MYPT1, inhibiendo a
MYPT1, específicamente, fosforila a MYPT1 en
dos treoninas, afectando la unidad regulatoria y
por ende la desfosforilación de MLC, mantenien-
do la vasoconstricción
14,17,18
.
Los receptores, de los agonistas vasoconstric-
tores, de las células musculares se encuentran
unidas a fosfolipasa C (PLC) o al homólogo de
la familia génica Ras. Las proteínas Ras son una
parte de una gran familia de GTPasas. En los
seres humanos, la superfamilia Ras se divide en
6 subfamilias: Ras, Rho, Arf, Rab, Ran y Rad. En
este caso se trata del miembro A (RhoA) depen-
diendo del agonista a unir, en el caso de la Endo-
telina (ET-1) los receptores son ETA y ETB y es-
tán ligados a una PLC al igual que los receptores
de Serotonina (5HT) 5HT1B/D, 5HT2A y 5HT2B
que están ligados a una PLC
19,20
(Figura 1).
Agonistas vasoconstrictores
Los principales agentes vasoconstrictores de
la circulación pulmonar neonatal son endoteli-
na-1 (ET-1), serotonina (5-HT) y tromboxano.
La endotelina-1, es un potente vasoconstrictor,
de naturaleza polipéptidica, de 21 aminoácidos
producido principalmente por las células endo-
teliales
3
. Además, ET-1 presenta propiedades
mitogénicas e hipertróficas, a través de estimular
la proliferación, migración, contracción, remode-
lamiento de la matriz extracelular y la secreción
de factores de crecimiento y mediadores infla-
matorios en las células musculares lisas
3
. Ejerce
su efecto de una manera autocrina y paracrina
a través de la activación de sus dos subtipos de
receptores, ETA y ETB. Ambos receptores perte-
necen a la gran familia de receptores transmem-
brana acoplados a proteínas G. Los receptores
ETA están altamente expresados en las células
musculares lisas de vasos sanguíneos, mientras
que los receptores ETB son los predominantes
en las células endoteliales, y ambos receptores
exhiben roles fisiológicos relativamente distin-
tos. La activación de receptores ETA por ET-1
contribuye a la vasoconstricción, estimulando
ambas vías de la contracción, la dependiente y
la independiente de calcio, además estimula el
crecimiento y la adhesión celular, mientras que la
unión de ET-1 a ETB lleva a una vasodilatación
por liberación de óxido nítrico (NO) y prostaci-
clinas, induciendo la respuesta vasodilatadora
dependiente de endotelio
3
.
La serotonina (5-HT), tiene un importante
papel en el período fetal en la mantención de la
resistencia vascular pulmonar elevada
21
, y poste-
rior al nacimiento sus niveles disminuyen
21,22
. La
respuesta celular de 5HT es a través del aumento
de la actividad de la PLC acoplada a proteína
Gq, produciendo diacilglicerol e inositol 1,4,5
- trifosfato (IP
3
)
23
. IP3 se une a receptores espe-
cíficos del retículo endoplásmico, produciendo
la liberación de calcio (Ca
2+),
aumentando la
concentración del calcio citosólico ([Ca
+2
]i). Este
aumento de [Ca
2+
]i junto a diacilglicerol activan
a la proteína quinasa C (PKC), que fosforila pro-
teínas específicas
23,24
(Figura 1).
El tromboxano A
2
(TxA
2
) es un prostanoide
inestable, metabolito del ácido araquidónico
(AA)
25
. Puede ser producido en el endotelio
por acción de la enzima tromboxano sintasa
(TXS), y activa los receptores de tromboxano
A
2
en la membrana del musculo liso. Estos, se
encuentran unidos a una molécula de RhoA, esta
última es la que activa la Rho Quinasa (ROCK),
que a su vez fosforila la MLCK (quinasa de la
cadena ligera o liviana de miosina), activándola
e induciendo finalmente la vasocontracción
19,20
.
Además, la cascada de señalización mediada por
tromboxano se inicia con la unión al receptor
específico de membrana acoplado a proteína G,
que induce la ruptura del fosfatidilinositol 4,5
bisfosfato, vía fosfolipasa C (PLC), generando
inositol trisfosfato (IP3), y continuando a través
de la vía dependiente de calcio. La acción de la
PLC origina también la producción de diacilgli-
cerol (DAG), el cual activa a la proteína kinasa
C (PKC). Las vías de activación mediadas por
Ca
+2
y por proteína quinasa (PKC) actúan de
modo sinérgico, produciendo efectos en térmi-
nos de activación celular y consecuentemente
en la contracción del musculo liso vascular
25
(Figura 1).
Rev Chil Enferm Respir 2017; 33: 308-315
F. A. Beñaldo F. et al.