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08 Febrero 2023

Características mecánicas críticas del ensamblaje de la cápside viral del VIH

Desempeña funciones esenciales durante la fase inicial de replicación, entre las que se incluyen la protección del genoma y el fomento de la transcripción inversa. 

El proceso de replicación del VIH-1 requiere el brote de partículas víricas inmaduras que posteriormente sufren una reorganización estructural crucial denominada maduración que es una cadena de cambios bioquímicos y morfológicos inducidos por el procesamiento proteolítico de Gag por la proteasa viral, que conduce al autoensamblaje de la proteína de la cápside (CA) liberada con forma de cono (núcleo maduro) que contiene un complejo denso de ARN/nucleocápside (NC). 

La cápside madura ejecuta varias funciones críticas durante la transcripción inversa (RT), el tráfico celular y la importación nuclear. Así pues, es esencial para la infección por el VIH-1, y su fracaso provoca la pérdida de la infectividad viral. 

Investigadores de la Universidad de Oxford y de Delaware en Estados Unidos utilizaron modelos informáticos para estudiar cómo el VIH forma una cápsula que transporta su material genético y, en particular, el papel de un ion concreto conocido como IP6. Los científicos ya sospechaban que tenía una función importante, pero no sabían exactamente cómo. 

Construyeron un modelo de los ingredientes de la cápside del VIH. A continuación, el equipo realizó múltiples simulaciones con variaciones ligeramente diferentes para averiguar cómo se ensamblaba y qué partes eran críticas.

Por sus estudios anteriores, sabían que el ion IP6 prefiere situarse en el centro de las estructuras de cinco lados. La nueva simulación reveló que unos pocos de ellos deben unirse para estabilizarlas muy pronto durante el ensamblaje de la cápside, con el fin de que se cierren. Si no lo hacen, empieza a formar un tubo abierto por ambos extremos, y no puede cerrarse.

Si el proceso da lugar a tubos en lugar de formas cerradas, el material genético no puede encerrarse y no puede ser transportado a su siguiente objetivo. El virus no consigue replicarse.

Aunque el IP6 es minúsculo y solo afecta a una docena de los muchos cientos de moléculas implicadas desempeña un papel descomunal en el proceso.

El resultado puede explicar la promesa de un fármaco actualmente en fase de ensayo en humanos: el lenacapavir. El lenacapavir "compite" con el IP6, estabilizando las estructuras de seis lados frente a las de cinco. Esto inclina el proceso a favor de las formas tubulares abiertas en lugar de las cápsidas cerradas.

Se trata de simulaciones complejas, en las que intervienen un millón o más de átomos individuales.

La teoría podría explicar aspectos del éxito de un nuevo y prometedor fármaco, así como señalar el camino hacia otros tratamientos.

Fuente bibliográfica

Science Advances

DOI: 10.1126/sciadv.add7434

Ciencia y Medicina

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