El dolor crónico y la depresión son frecuentemente comórbidos, y su coexistencia tiende a empeorar la gravedad de ambos trastornos. Estudios clínicos y preclínicos han establecido que la hiperactividad del córtex cingulado anterior (de su sigla en inglés ACC) es esencial de los síntomas depresivos comórbidos en el dolor crónico. De hecho, la activación optogenética de las neuronas piramidales es suficiente para inducir comportamientos depresivos en ratones mientras que la lesión de la ACC o la inhibición optogenética de la hiperactividad de las neuronas piramidales bloquea la depresión inducida por el dolor crónico.

En particular, el antagonista no competitivo del receptor N-metil-d-aspartato (NMDAR), la ketamina, se ha revelado como un tratamiento eficaz tanto para el dolor como para la depresión comórbida. Dosis bajas y subanalgésicas pueden producir efectos antidepresivos rápidos y duraderos en pacientes y en modelos animales. Sin embargo, los mecanismos subyacentes de los efectos antidepresivos de la ketamina, no se han dilucidado por completo.

Investigadores de la Universidad de Alabama y en particular del Departamento de Anestesiología y Medicina Perioperativa descubrieron que el mecanismo del dolor actúa causando hipersensibilidad en la ACC, y el conocimiento de este mecanismo identifica una posible diana terapéutica para el tratamiento de la depresión inducida por el dolor crónico.

La investigación se centró en una proteína llamada Tiam1, que modula la actividad de otras que ayudan a construir o deshacer los citoesqueletos de las células. En concreto, los equipos de investigación infirieron que el dolor crónico en un modelo de ratón provoca la activación de Tiam1 en las neuronas piramidales ACC, lo que se traduce en un mayor número de espinas en las dendritas neuronales.

Para demostrarlo, los investigadores utilizaron tijeras moleculares para eliminar Tiam1 de las neuronas excitadoras del cerebro anterior de los ratones. Estos ratones eran viables y fértiles, no mostraban alteraciones graves y seguían mostrando hipersensibilidad al dolor crónico. Sin embargo, no mostraron comportamientos depresivos o ansiosos en cinco pruebas diferentes que miden la depresión o la ansiedad.

Hallaron cambios similares en las neuronas dendríticas de la ACC en el comportamiento depresivo inducido por el dolor crónico: observaron un aumento significativo de la densidad de las espinas dendríticas y signos de aumento de la construcción del citoesqueleto. Esto iba acompañado de un aumento de las proteínas del receptor NMDA y de las amplitudes de las corrientes NMDA en las neuronas ACC, ambos asociados con la hiperactividad.

El trabajo demuestra el papel que desempeña Tiam1 en la fisiopatología de la desregulación del estado de ánimo inducida por el dolor crónico y los efectos antidepresivos sostenidos de la ketamina, lo que la revela como una posible diana terapéutica para el tratamiento de los trastornos comórbidos del estado de ánimo en el dolor crónico.