El cáncer de recto localmente avanzado suele tratarse con una terapia multimodal, que incluye quimioterapia, radioterapia y cirugía. Los datos actuales apoyan una estrategia que implica el uso de una terapia neoadyuvante: quimioterapia de inducción con una fluoropirimidina, en combinación con oxaliplatino, más cirugía. Este enfoque da lugar a una respuesta completa en hasta una cuarta parte de los pacientes, pero se asocia a complicaciones y efectos tóxicos notables -incluida la disfunción intestinal, urinaria y sexual, la infertilidad y la alteración de la calidad de vida- en una proporción considerable de personas. En  quienes se someten a una intervención quirúrgica, la resección del recto altera la vida y a menudo justifica una colostomía desviadora permanente.

Entre el 5 y el 10% de los adenocarcinomas rectales presentan deficiencia en la reparación de emparejamientos erróneos, y se ha demostrado que estos tumores responden mal a los regímenes de quimioterapia estándar, incluida la neoadyuvante. El bloqueo de los puntos de control inmunitarios por sí solo ha demostrado ser muy eficaz como tratamiento de primera línea para los pacientes con cáncer colorrectal metastásico deficiente en la reparación de emparejamientos, así como para los pacientes con enfermedad refractaria al tratamiento, con tasas de respuesta objetiva de entre el 33 y el 55%, una durabilidad de la respuesta clínicamente significativa y una supervivencia global prolongada.

Un equipo de investigación del Memorial Sloan Kettering Cancer Center (NY, USA) y de la Universidad de Yale (USA), basándose en los beneficios observados en el contexto de la enfermedad metastásica, plantearon la hipótesis de que el bloqueo de la muerte programada 1 (PD-1) como agente único podría ser beneficioso en el cáncer de recto localmente avanzado con deficiencia de reparación de emparejamientos.

Para comprobarlo realizaron un estudio de fase 2 para investigar la respuesta global y la frecuencia de respuesta clínica completa sostenida al tratamiento neoadyuvante con dostarlimab, un inhibidor de PD-1, en esta población de pacientes.

Ests aproximación terapéutica (con el bloqueo neoadyuvante de PD-1 por sí solo) dio lugar a una respuesta clínica completa -medida por la combinación de resonancia magnética rectal, inspección visual endoscópica y tacto rectal- en los 12 pacientes que tuvieron al menos 6 meses de seguimiento. La exhaustividad de estas respuestas está respaldada por la ausencia de tumor residual en las biopsias endoscópicas seriadas y  las exploraciones de PET.

La eliminación de los tumores permitió omitir, tanto la quimiorradioterapia como la cirugía, y proceder únicamente a la observación. Las implicaciones para la calidad de vida son sustanciales, especialmente entre quienes el tratamiento estándar afectaría a la posibilidad de tener hijos.  

La evolución de la respuesta inmunitaria local mostró una importante expansión inicial de linfocitos T CD8+ y positivos a PD-L1, seguida de una disminución por debajo de los niveles previos al tratamiento en el mismo periodo de tiempo en que se alcanzó la respuesta completa. Una vez finalizado, se observó una repoblación con células positivas a PD-L1, principalmente en el estroma, junto con la expansión de los linfocitos T CD8+ y un aumento prominente de los linfocitos B CD20+ dentro de las estructuras linfoides terciarias. 

Aunque los resultados del estudio son prometedores, sobre todo teniendo en cuenta que 12 pacientes consecutivos tuvieron todos una respuesta clínica completa, la cohorte es pequeña y representa la experiencia de una sola institución. Este experimento debe reproducirse en una cohorte prospectiva más amplia que equilibre las prácticas académicas y comunitarias y garantice la participación de pacientes de un conjunto diverso de orígenes raciales y étnicos.