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Las estrategias que potencian la respuesta inmunitaria para eliminar las células tumorales han evolucionado hasta convertirse en el campo de la inmunoterapia, que ha ofrecido resultados prometedores en el tratamiento de varios tipos de cáncer. Mientras la quimioterapia y la radiación pueden causar una gran toxicidad fuera del objetivo, las intervenciones inmunoterapéuticas parecen ser más específicas y minimizar el daño a los tejidos sanos del huésped. 

Los CARs comprenden un receptor de fusión que contiene un fragmento variable extracelular de cadena única (FVCU), una región peduncular que suele derivarse de CD8, un dominio transmembrana y dominios de señalización intracelular. El FVCU se diseña a partir de los dominios variables de las cadenas pesada y ligeras de un anticuerpo con la especificidad de interés. 

Esta "fracción quimérica" se unirá específicamente a una molécula diana deseada en las células tumorales. La región bisagra del CAR está diseñada para permitir la disposición espacial y la flexibilidad de los FCVU, lo que permite a las moléculas CAR formar dímeros en la superficie celular que desencadena la unión del antígeno a distancias y ángulos desfavorables entre las moléculas diana. 

Los dominios de señalización transmembrana e intracelular de los CAR suelen contener porciones intracelulares de CD28, CD3ζ y otros dominios de moléculas de señalización y coestimulación de las células T. 

Un equipo de investigadores de los departamentos de Microbiología e Inmunología, Medicina Oncológica, el centro Sidney Kimmel y la Universidad Thomas Jefferson, todos en Estados Unidos, diseñaron células CAR-T CD8+ que reconocen el antígeno de alto peso molecular (HMWMAA), que se sobre expresa en la superficie de hasta el 90% de las células de melanoma. También conocido como proteoglicano de sulfato de condroitina 4 (PGSC4), el HMW-MAA desempeña un papel fundamental en la migración celular y la metástasis. Su nivel de expresión varía en diferentes líneas celulares de melanoma.  

Los resultados permitieron al equipo concluir que el desencadenamiento de la respuesta citolítica por el TCR  tiene un umbral más bajo que el requerido para iniciar la respuesta por el CAR, aunque ambos receptores se expresaban en las células T a un nivel muy similar. 

Las células CAR-T mataron eficazmente las células de melanoma que expresan un alto nivel de HMW-MAA, pero no a las células de melanoma con niveles más bajos de HMW-MAA. Las mismas células de melanoma que presentaban un nivel significativamente menor de péptido estimulante- ligando del MHC fueron fácilmente lisadas por células T transducidas con genes que codifican α,β-TCR específicos para el ligando péptido-MHC. 

Los datos sugieren que se requiere un mayor nivel de moléculas dirigidas para atraer a un mayor número de CARs que de TCRs para inducir la liberación de gránulos citolíticos y la destrucción de células de melanoma. La comprensión de la diferencia en los mecanismos moleculares que controlan los umbrales de activación de los CAR frente a las mediadas por TCR contribuirá a mejorar la eficiencia de las células CAR-T necesarias para eliminar los tumores sólidos que presentan bajos niveles de moléculas objetivo.