La deficiencia de la enzima piruvato quinasa (PK)es causada por mutaciones en el gen PKLR y conduce a anemia hemolítica congénita. Mitapivat es un activador alostérico oral de la PK cuya actividad se ha determinado ex vivo utilizando glóbulos rojos de pacientes con deficiencia de la enzima. En un estudio previo de escalada de dosis en el que participaron voluntarios sanos (Clin Pharmacol Drug Dev. 2019 Feb;8(2):246-259), se ha reportado un perfil de seguridad aceptable y cambios en los intermediarios glucolíticos que fueron consistentes con la activación de la vía glucolítica, hallazgos que sustentan la investigación adicional sobre mitapivat como un posible tratamiento.

En este estudio abierto de fase 2, se evaluó la seguridad y eficacia de mitapivat en 52 adultos con deficiencia de piruvato quinasa que no estaban recibiendo transfusiones de glóbulos rojos. Los pacientes fueron asignados aleatoriamente para recibir 50 o 300 mg del fármaco dos veces al día durante un período central de 24 semanas. Los sujetos elegibles pudieron continuar el tratamiento en una fase de extensión en curso.

Los eventos adversos comunes, incluidos el dolor de cabeza e insomnio, ocurrieron en el momento de la iniciación del tratamiento y fueron transitorios; el 92% de los episodios de dolor de cabeza y el 47% de los eventos de insomnio se resolvieron en un plazo de siete días. Los eventos adversos graves más comunes, anemia hemolítica y faringitis, ocurrieron en dos personas (4%). 26 sujetos (50%) tuvieron un aumento de más de 1,0 g por decilitro en el nivel de hemoglobina. Entre estos, el aumento máximo medio fue de 3,4 g por decilitro (rango, 1,1 a 5,8), y el tiempo medio hasta el primer aumento de más de 1,0 g por decilitro fue de 10 días (rango, 7 a 187). Un total de 20 individuos (77%) se benefició de un aumento de más de 1,0 g por decilitro en el nivel de hemoglobina en más del 50% de las visitas durante el período de estudio central, con mejoría en los marcadores de hemólisis. La respuesta se mantuvo en los 19 pacientes que permanecieron en la fase de extensión, con una mediana de seguimiento de 29 meses (rango, 22 a 35). Finalmente, las respuestas de la hemoglobina se observaron sólo en quienes tenían al menos una mutación sin sentido en PKLR y se asociaron con el nivel de PK de glóbulos rojos al inicio del estudio.

En conclusión, este estudio muestra que la administración de mitapivat se asocia con un rápido aumento en el nivel de hemoglobina en el 50% de los adultos con deficiencia de piruvato quinasa, con una respuesta sostenida en un seguimiento medio de 29 meses durante la fase de extensión. Los efectos adversos fueron principalmente de bajo grado y transitorios.