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Único entre los órganos del cuerpo, el cerebro humano es una vasta red de unidades de procesamiento de información, que comprende miles de millones de neuronas interconectadas a través de billones de sinapsis. Diversas células neuronales y no neuronales presentan una amplia gama de propiedades moleculares, anatómicas y propiedades fisiológicas que, en conjunto, conforman la dinámica de la red y los cálculos que subyacen a las actividades mentales y al comportamiento.  

Las redes cerebrales se autoensamblan durante el desarrollo, aprovechando la información genómica moldeada por la evolución para construir un conjunto de redes estereotipadas que son en gran medida idénticas en todos los individuos. Son las experiencias vitales las que personalizan los circuitos neuronales de cada individuo. Un paso esencial para comprender la arquitectura, el desarrollo, la función y las enfermedades del cerebro es descubrir y cartografiar los elementos constitutivos de las neuronas y otros tipos de células. 

Muchas técnicas convencionales analizan una neurona a la vez y a menudo se estudia sólo uno o dos fenotipos celulares de forma incompleta (por ejemplo, se omiten las ramas axonales en objetivos distantes). Como resultado, a pesar de los grandes avances de las últimas décadas, los análisis fenotípicos de los tipos de neuronas han seguido siendo muy limitados en cuanto a resolución, solidez, amplitud y rendimiento. La complejidad de la relación entre fenotipos celulares diferentes (correspondencia multimodal) ha alimentado antiguos debates sobre la clasificación de las neuronas. La aplicación de la secuenciación de ARN unicelular en el neocórtex y otras regiones del cerebro ha revelado una organización jerárquica compleja pero manejable de tipos de células transcriptómica que es coherente con los conocimientos de décadas de estudios anatómicos, fisiológicos y de desarrollo, pero con un nivel de granularidad inigualable. Del mismo modo, los estudios de metilación del ADN y de accesibilidad de la cromatina en una sola célula han comenzado a revelar paisajes epigenéticos específicos de cada tipo de célula y redes de genes en el cerebro.  

Un equipo de investigadores de la Red de Censos Celulares (de sus siglas en inglés BRAIN, una iniciativa del gobierno norteamericano) presentaron el atlas de los tipos de células en la corteza motora primaria. Analizaron, en conjunto, una serie de once estudios complementarios a través de un esfuerzo coordinado de múltiples laboratorios, de los cuales derivaron una taxonomía molecular entre especies de tipos celulares. Para ello utilizaron una secuenciación de ARN de un solo núcleo, metilación del ADN y datos de accesibilidad de la cromatina.  

Los resultados de este análisis de largo alcance fueron, en primer lugar, revelar un paisaje genético molecular de los tipos de células corticales, que integra su transcriptoma cromatina abierta y mapas de metilación del ADN. En segundo lugar, el análisis entre especies (titíes, ratones y humanos) logró categorizar una taxonomía consensuada de tipos transcriptómicos y su organización jerárquica,  que se muestra conservada desde el ratón hasta el tití y el ser humano. En tercer lugar, la transcriptómica unicelular in situ proporcionó un atlas de tipos de células espacialmente resuelto de la corteza motora.

En cuarto lugar, el análisis intermodal proporcionó pruebas convincentes de la base transcriptómica, epigenómica y reguladora de los genes de la corteza motora, como sus propiedades fisiológicas y anatómicas, demostrando la validez biológica y  base genómica de los tipos de neuronas. Además, el equipo presentó un amplio conjunto de herramientas genéticas para la selección de tipos de neuronas glutamatérgicas, con el fin de vincular su identidad molecular y de desarrollo, con su función de circuito.

En conjunto, los resultados establecen un marco unificador y mecanicista de la organización de los tipos de células neuronales que integra información genética molecular y espacial de múltiples capas.  

 

 Identificación in situ del tipo de célula, mapeo espacial y proyección de células individuales en MOp mediante MERFISH.