Niveles altos de azúcar en sangre reprograman las células madre
La hiperglucemia altera las células madre de la médula ósea que luego se convierten en macrófagos. Estos se vuelven inflamatorios y contribuyen al desarrollo de placas ateroscleróticas que pueden causar infartos.
La diabetes se asocia con un alto riesgo de aterosclerosis y complicaciones, incluido el infarto de miocardio. La hiperglucemia es una caracterÃstica fundamental tanto en la diabetes tipo 1 como en la tipo 2, y los tratamientos se han enfocado principalmente en reducir la glucosa en sangre. La terapia intensiva para reducir los niveles de azúcar es eficaz para controlar el riesgo vascular en pacientes con diabetes tipo 1, pero el efecto se difiere a través de los años y se desconecta temporalmente del control. En la diabetes tipo 2, la reducción de la glucosa no ha mostrado ningún efecto o ha tenido impacto moderado sobre los resultados vasculares relacionados con la aterosclerosis, como el infarto agudo de miocardio. El riesgo persistente de complicaciones cardiovasculares, incluso después de una disminución de la glucosa, se ha denominado "efecto heredado" o "memoria metabólica", pero los mecanismos subyacentes siguen siendo oscuros.
Investigadores de la Universidad de Oxford presumieron que la hiperglucemia inducirÃa una inmunidad en los macrófagos, promoviendo caracterÃsticas proaterogénicas persistentes. Para evaluar lo anterior, cultivaron en glucosa fisiológica (5 mM) macrófagos derivados de médula ósea de ratones controles y con diabetes y los sometieron a secuenciación de ARN (n = 6), secuenciación de ATAC (n = 6) y secuenciación ChIP (n = 6) para la determinación de la inmunidad inducida por hiperglucemia. Se realizó un trasplante de médula ósea de ratones con (n = 9) o sin (n = 6) diabetes a ratones Ldlr -/- [normoglucémicos] para evaluar su importancia funcional in vivo. Se buscó evidencia de inmunidad en células mononucleares de sangre periférica humana (PBMC) de pacientes con diabetes (n = 8) en comparación con los controles (n = 16) y en macrófagos de placa aterosclerótica humana escindidos mediante microdisección por láser.
En los macrófagos, la glucosa extracelular elevada promovió la expresión génica proinflamatoria y las caracterÃsticas funcionales proaterogénicas, a través de mecanismos dependientes de la glucólisis. Los macrófagos derivados de médula ósea (BMDM) de ratones diabéticos conservaron tales caracterÃsticas, incluso cuando se cultivaron en glucosa fisiológica, indicando una inmunidad inducida por hiperglucemia. El trasplante de médula ósea de ratones diabéticos a ratones normoglucémicos aumentó la aterosclerosis de la raÃz aórtica, lo que confirma una forma persistente y relevante para la enfermedad de inmunidad innata entrenada. Los análisis integrados de ATAC-seq, ChIP-seq y RNA-seq de células madre hematopoyéticas y BMDM revelaron un "efecto de cebado" proinflamatorio en la diabetes. El patrón de cromatina abierta implicó al factor de transcripción, RUNX1, mientras que los transcriptomas de los macrófagos de la placa aterosclerótica y los leucocitos periféricos en pacientes con diabetes tipo 2 se enriquecieron para los objetivos de RUNX1, consistente con un potencial papel en la enfermedad humana. La inhibición farmacológica de RUNX1 in vitro inhibió el fenotipo entrenado.
La inmunidad inducida por hiperglucemia puede explicar por qué la focalización en niveles elevados de glucosa es ineficaz para reducir el riesgo macrovascular en la diabetes y sugiere nuevos objetivos para la prevención y el tratamiento de enfermedades.
