El mal plegamiento y la agregación de la alfa-sinucleína (αS) dentro de las neuronas dopaminérgicas, es un factor clave en el desarrollo y la progresión de un grupo de enfermedades neurodegenerativas relacionadas con la edad, denominadas sinucleinopatías, que incluyen la enfermedad de Parkinson (EP), la atrofia multisistémica (AMS) y la demencia de cuerpos de Lewy (DCL), que representan aproximadamente el 15% de todos los casos de demencia conocidos.

Aunque la comprensión de la función nativa de la αS es incompleta, se cree que está implicada en la regulación de la liberación de vesículas sinápticas, a través de la interacción directa con las membranas lipídicas.

El profesor Richard Maede, del Departamento de Biología y Bioquímica de Bath, UK y un grupo de científicos analizaron una amplia biblioteca de péptidos para encontrar el mejor candidato para prevenir el mal plegamiento del αS. Fue el péptido 4554W el más prometedor, al inhibir la agregación de αS en formas tóxicas de la enfermedad en experimentos de laboratorio en soluciones y en células vivas.

En su trabajo, este grupo de científicos modificó este último péptido para optimizar su función. El papel de los lípidos tanto en la función nativa como en la disfunción de la αS se está convirtiendo rápidamente en un área clave de investigación, destacando nuevas vías de agregación y estructuras. En particular, los lípidos se están identificando cada vez más como un componente clave en la formación acelerada de los cuerpos de Lewy. La nueva versión de la molécula 4654W(N6A) contiene dos modificaciones de la secuencia de aminoácidos original y ha demostrado ser mucho más eficaz para reducir el mal plegamiento, la agregación y la toxicidad de la αS.

Además, los datos demuestran que el péptido no interrumpe directamente la unión de αS a los lípidos, lo que es importante ya que sugiere que es poco probable que 4654W(N6A) impida la asociación de αS con pequeñas vesículas de neurotransmisores sinápticos y, por tanto, no interrumpa la fusión y el reciclaje de las vesículas dopaminérgicas.

Este enfoque para entender las enfermedades asociadas a αS e incorporar el papel de los lípidos está empezando a revelar nuevas dianas terapéuticas relevantes para la enfermedad, replanteando qué desequilibrios proteostáticos pueden ser los iniciadores y los actores clave en estas y otras enfermedades relacionadas.