El cáncer de mama avanzado o metastásico con receptor de estrógeno positivo (RE+) y receptor 2 del factor de crecimiento epidérmico humano negativo (HER2-) presenta un desafío clínico relevante tras la progresión de la enfermedad durante el tratamiento con inhibidores de CDK4/6 combinados con terapia endocrina. Las vías de resistencia adquirida involucran la señalización aberrante del eje PI3K-AKT-mTOR y mutaciones en el gen ESR1, presentes en aproximadamente el 40% de los pacientes expuestos al tratamiento endocrino previo. La falta de respuestas duraderas con monoterapias subsiguientes resalta la necesidad de esquemas combinados que bloqueen de forma dual estos mecanismos moleculares de evasión.

La Dra. Erica L. Mayer, del Dana–Farber Cancer Institute en Boston, EE. UU., lideró este estudio con el objetivo de evaluar la eficacia y seguridad de la combinación oral de giredestrant —degradador selectivo del receptor de estrógeno (SERD)— más everolimus —inhibidor de mTOR— frente a la terapia endocrina estándar más everolimus.

Se llevó a cabo un ensayo clínico internacional de fase 3, abierto y aleatorizado (1:1), denominado evERA Breast Cancer, que incluyó a 373 pacientes con cáncer de mama localmente avanzado o metastásico RE+/HER2- progresivo a CDK4/6 e inhibidores de aromatasa. Los pacientes tenían una mediana de edad de 62 años en el grupo experimental y 60 años en el grupo control. Los primeros recibieron giredestrant oral (30 mg una vez al día) más everolimus (10 mg una vez al día) y los segundos terapia endocrina estándar (exemestano, fulvestrant o tamoxifeno; en sus dosis estándar) más everolimus (10 mg una vez al día). El resultado primario fue la supervivencia libre de progresión (SLP) evaluada jerárquicamente, primero en el subgrupo con mutación en ESR1 (n= 207) y posteriormente en la población general del ensayo.

En el subgrupo con mutación en ESR1, la mediana de la SLP fue de 10 meses con giredestrant–everolimus frente a 5,5 meses con terapia estándar–everolimus (HR= 0,38; IC 95%: 0,27–0,54; p<0,001). En la población general del ensayo, la mediana de la SLP alcanzó 8,8 meses frente a 5,5 meses (HR= 0,56; IC 95%: 0,44–0,71; p<0,001). La tasa de respuesta objetiva en tumores con mutación en ESR1 fue del 26,6% (IC 95%: 18,0–36,7) frente al 13,8% (IC 95%: 7,6–22,5). Los eventos adversos afectaron al 98,9% del grupo experimental y al 96,8% del control, siendo los más frecuentes: estomatitis (47,3% vs. 48,9%), diarrea (26,9% vs. 22,6%) y anemia (23,6% vs. 21,0%).

En conclusión, el régimen 100% oral de giredestrant más everolimus prolonga significativamente la supervivencia libre de progresión en comparación con la terapia endocrina estándar más everolimus en pacientes con cáncer de mama avanzado RE+/HER2- previamente tratados con inhibidores de CDK4/6, con un beneficio concentrado principalmente en los tumores con mutación en ESR1. Este esquema de inhibición dual podría reducir la carga del tratamiento al prescindir de inyecciones y disminuir las visitas hospitalarias, con una incidencia de eventos adversos similar a la del tratamiento estándar.