Hallazgo seminal para el cáncer

La visión tradicional es que el cáncer de próstata se origina de células luminales maduras en la glándula prostática. Estudios en otros cánceres, sin embargo, han implicado a células madre más primitivas y a células progenitoras como objetivos para la transformación. Xi Wang y colegas (Nature 2009; 461:495-500) recientemente han descrito una población de células luminales resistentes a la castración que pueden servir como células madre regeneradoras de tejidos y células de origen para el cáncer de próstata en ratones.

La mayoría de las células prostáticas maduras dependen de los andrógenos para sobrevivir y entrar en apoptosis cuando esta hormona no está. Sin embargo, las células madre primitivas y las progenitoras resisten la falta de andrógenos y son responsables de conducir la regeneración de órganos en la posterior estimulación androgénica. La mayoría de las células resistentes a la castración tienen una localización anatómica basal y expresan marcadores de células basales. Sin embargo, un subgrupo de células luminales, que se caracterizan por expresar el factor de transcripción llamado NK3 homeobox 1 (Nkx3-1), también sobrevive al agotamiento de los andrógenos. El grupo de X. Wang determinó que el 0,7% de células de la próstata que permanecen después de la castración expresan Nkx3. Las células Nkx3-1 (CARN) resistentes a la castración expresan el receptor de andrógenos y el marcador de células luminales CK18 y no los marcadores de células basales.

Para determinar el potencial de desarrollo de las células CARN, X. Wang y colegas utilizaron el ratón como modelo. Después de "encender" la proteína verde fluorescente en las células que expresan Nkx3-1 y su progenie, observaron que éstas podrían dar lugar a células basales, luminales y neuroendocrinas después de haber restaurado los niveles de andrógenos. Los autores demostraron que las células CARN eran capaces de regenerar los conductos y producir autorrenovación. Para investigar el potencial oncogénico de estas unidades, los investigadores inhibieron a Pten (un gen supresor de tumor) en las células CARN y observaron la rápida formación de carcinoma después de la regeneración regulada por andrógenos. Llegaron a la conclusión que, en ratones, las células CARN pueden dar lugar al cáncer de próstata (figura 1).

Al menos dos tipos de células diferentes - células con expresión de resistencia a la castración Nkx3 (CARN) y células madre basales - poseen propiedades de regeneración de los tejidos y auto-renovación y dar lugar a cáncer prostático. La pérdida de Pten en cualquier tipo celular promueve el cáncer de próstata en ratones, estos tipos se caracterizan por la desorganización de células basales y el desarrollo de células luminales y células CARN.

No está claro si estas células progenitoras existen en el ratón no castrado o en la próstata humana. Tampoco se sabe si las células CARN representan un grupo de células de donde el cáncer pueda surgir o si una sola sería capaz de originar la enfermedad, ya que no se examinó la capacidad de otros tipos celulares de la próstata para provocar tumores. Un estudio realizado por D. Mulholland y colaboradores señala que después de la supresión de Pten, las células con un fenotipo basal pueden dar lugar al cáncer de próstata en el ratón (figura 1).

La investigación de X. Wang identificó células CARN en ratones no afectados después de la castración. Es difícil determinar si éstas existen en hombres no afectados ya que la castración no se da en los pacientes hasta después de la aparición de la condición avanzada. Tampoco se ha definido si las células CARN, si es que existen en los hombres, están involucradas en el inicio de la neoplasia, en el desarrollo de tumores resistentes a la castración en pacientes con terapia hormonal, o ambos. Si se caracteriza la presencia de células CARN en los humanos, su aislamiento y posterior perfilado – para explorar la posibilidad que ellas tengan vías de transducción de señales únicas o antígenos de superficie - pueden conducir a enfoques específicos que las eliminen.

La gran mayoría de los cánceres de próstata son adenocarcinomas de tipo acinar, que se definen por la proliferación maligna de células luminales y una pérdida de células basales. Formas variantes del cáncer, como el carcinoma ductal o carcinoma de células pequeñas, se caracterizan por su aspecto histológico y son extremadamente raras. El cáncer de mama, otro tipo de tumor que está relacionado con las hormonas esteroideas, histológicamente se definen de forma similar. A diferencia del cáncer de próstata, sin embargo, el de mama se puede clasificar en función de la expresión de receptores hormonales, el receptor 2 del factor de crecimiento epidérmico humano (HER2) y citoqueratinas. Además, los subtipos tienen diferentes perfiles de expresión génica con posibles consecuencias para el origen, pronóstico y tratamiento. Si de hecho, los cánceres de próstata se originan en diferentes tipos de células (por ejemplo, el compartimento basal o luminal), los tumores derivados podrían tener varios perfiles genéticos, comportamiento biológico, y respuestas terapéuticas. Es de esperar que futuros trabajos en este ámbito nos permitan avanzar en la descripción y manejo del cáncer de próstata más allá de las mediciones clínicas actualmente utilizadas, como el sistema de clasificación de Gleason y el tiempo de duplicación de los niveles séricos del antígeno prostático específico.