Microflora, helmintos y sistema inmunológico

El tracto gastrointestinal es el mayor órgano inmunológico humano. De acuerdo con el punto de vista clásico, ha evolucionado para controlar una inmensa biomasa de antígenos extraños, con la participación de mecanismos capaces de detectar y prescindir de agentes patógenos peligrosos, y mantener, en un mínimo, las "falsas alarmas" hacia antígenos benignos, como la alimentación. Este equilibrio está mediado por subgrupos especializados de células inmunitarias, incluyendo las células T gamma/delta, células M y células T reguladoras. Un reciente estudio realizado por Kelly S. Hayes y colaboradores (Science 2010; 328:1391-1394) invierte el concepto que el sistema inmune controla la flora intestinal desde adentro hacia afuera.

El grupo de K. S. Hayes llevó a cabo experimentos con Trichuris muris, un nematodo parásito de ratón que es similar a la especie que infecta a humanos, el T. trichiura. Que ambas especies tengan una respuesta celular tipo T helper 2 (Th2) en el intestino grueso apoya el argumento que la infección por T. muris en ratones es un buen modelo para la infección por T. trichiura en seres humanos. Las especies Trichuris contagian muchas especies de mamíferos, estimándose unos mil millones infecciones humanas por T. trichiura. Estas infecciones están asociadas con la falta de saneamiento y la pobreza. La infección comienza con la captación de los huevos embrionados. Las larvas eclosionan en el colon, donde residen en las criptas de Lieberkühn hasta convertirse en adultas, se aparean y liberan los huevos al medio ambiente mediante las heces.

Después de administrar quinolonas a los ratones para reducir su flora colónica, Hayes y colegas introdujeron huevos embrionados de T. muris al colon de estos animales. Se observó que pocos huevos se incubaron en una flora colónica empobrecida. Además, los experimentos in vitro mostraron la necesidad de unión de las enterobacterias a los opérculos polares de los huevos para incubar y que el factor crítico de incubación en enterobacterias era la presencia de fimbrias (apéndices proteicos, cortos y finos, que se extienden desde la superficie celular de las bacterias gram-negativas), los huevos no eclosionaron en presencia de cepas bacterianas diseñadas para la falta fimbrias.

El segundo, y posiblemente más interesante resultado, fue que el agotamiento de la microflora intestinal inducido por los antibióticos no sólo dio lugar a una reducción de la carga parasitaria, sino también a un cambio en la respuesta inmune dependiente de las células T. Las respuestas Th2 se redujeron, ya que menos gusanos se unieron a las paredes intestinales, y las respuestas celulares tipo T 17 (Th17) y T reguladoras (Treg), aumentaron (figura 1). Este resultado no habría sido obtenido sin la presencia de un agente inductor de Th2, como los gusanos. Quizás esto sea relevante para otros inductores Th2, como los alérgenos de alimentos, en cuyo caso el consumo de alimentos alergénicos (por ejemplo, la langosta) podría cuestionar la toma de antibióticos.

Kelly S. Hayes y colegas utilizaron bacterias marcadas fluorescentemente para mostrar que el proceso de eclosión intraintestinal de Trichuris muris depende esencialmente de la unión de una enterobacteria al opérculo polar del huevo (panel A). Los gusanos se adhieren a la pared del intestino e inducen la activación celular tipo T helper 2 (Th2), que a su vez inhibe la proliferación y diferenciación tipo T helper 17 (Th17) y T reguladora (Treg). En contraste, el desarrollo del gusano se detuvo y las respuestas inmunitarias específicas se vieron alteradas con una menor presencia de enterobacterias gram-negativas debido a los antibióticos (panel B), lo que realza la influencia del medio ambiente intraintestinal en la respuesta inmune intestinal.

En resumen, el presente trabajo demuestra que la presencia de formas de microflora y macroflora (gusanos) controla la dirección de las reacciones inmunes en el intestino. La red regulada de la flora intestinal ha coevolucionado con los humanos, lo que resulta en un control simbiótico recíproco que logra un equilibrio en el intestino sano. El proceso de la síntesis y secreción de péptidos antimicrobianos tanto en el huésped humano como en las bacterias es un ejemplo de este balance. El uso generalizado de péptidos antimicrobianos como los conservantes de alimentos puede cambiar este equilibrio y contribuir al aumento del número de enfermedades inflamatorias intestinales. La utilización de antiinflamatorios no esteroideos (AINE) también podría cooperar a este desequilibrio, teniendo en cuenta las pruebas que sugieren que estos medicamentos agravan la enfermedad inflamatoria intestinal.

Por lo tanto, se debería continuar abogando por el uso restrictivo de los AINE, antibióticos y aditivos alimentarios que perturben la microflora. También hay que considerar las implicaciones del trabajo del grupo de Hayes y la de otros investigadores a la hora de evaluar el valor de la descontaminación intestinal preoperatoria, lo que podría tener implicaciones para las reacciones inmunes perioperatorias y postoperatorias. Necesitamos con urgencia estudios controlados sobre las consecuencias del uso de antibióticos para la conformación de las reacciones inmunes contra los antígenos comunes, por ejemplo. Estos ensayos proporcionarían una mejor comprensión del efecto de la alteración de la flora intestinal en relación a las reacciones inmunes.