Observaciones clínicas del síndrome de Heyde

En 1958, Edward C. Heyde, un médico general de Vancouver, Washington, envió al NEJM la siguiente carta al editor, en la que informa de una asociación entre la estenosis de la válvula aórtica por calcificación y hemorragia gastrointestinal:

“En los últimos diez años, he visto a lo menos 10 pacientes con estenosis aórtica calcificada y hemorragia gastrointestinal masiva, en los cuales no pudimos dilucidar la causa. Eran todos mayores, entre sesenta y ochenta años, y la mayoría tenía signos clásicos de estenosis aórtica calcificada, con fuertes soplos sistólicos transmitidos ampliamente en el cuello o en la espalda, y estimulaciones sistólicas palpables. No he encontrado ninguna referencia para esta asociación en la literatura, y pensé que una carta a una revista prominente podría generar alguna respuesta sobre el tema. Supongo que a este grupo de personas les gustaría leer acerca de sus observaciones. Me parece que los pacientes con esta enfermedad tienen hemorragia gastrointestinal de forma mucho más frecuente que otros grupos de edad comparable. Les agradecería publicar esta carta y espero que se pueda estimular algunas respuestas o estudios estadísticos”.

Veintiocho años más tarde, la angiodisplasia fue identificada como causa de la hemorragia gastrointestinal. En los próximos 10 años, la relación entre la estenosis aórtica valvular y el sangrado angiodisplástico, fue visto como algo muy controversial, ya que los estudios clínicos eran inconsistentes en términos de la fuerza estadística de la asociación entre los dos trastornos, y bastantes inadecuados a la hora de ofrecer un potencial mecanismo para tal asociación.

Un estudio clave en la evolución de este concepto fue realizado por R. Michael King y colaboradores (Ann Thorac Surg 1987; 44:514-6), quienes informaron del cese de la hemorragia gastrointestinal en 14 pacientes con estenosis aórtica después del remplazo de la válvula aórtica. Un año antes, dos grupos habían reportado la pérdida de multímeros de alto peso molecular del factor de von Willebrand en pacientes con estenosis aórtica congénita y adquirida. En conjunto, estas investigaciones llevaron T.E. Warkentin y colegas (Lancet 1992; 340:35-7) a postular que el síndrome de Heyde es una forma de síndrome de von Willebrand tipo IIA, una deficiencia adquirida de multímeros de alto peso molecular del factor de von Willebrand. El factor de von Willebrand es un monómero de 2050 aminoácidos que se dimeriza para formar una subunidad básica de 250 kD. Entonces, ésta se multimerizada en el plasma a tamaños que van desde 20 hasta 40 mers, con algunos polímeros muy grandes de más de 100 mers. Los multímeros de alto peso molecular son particularmente importantes para mantener la hemostasia durante la presión de fricción, condiciones de flujo que son frecuentes en pacientes con angiodisplasias y que facilitan la identificación de estas lesiones en la ecografía Doppler.

La deficiencia adquirida del factor de von Willebrand es un trastorno raro que se ha descrito en pacientes con mieloma o gammapatía monoclonal de significado incierto y se ha asociado con la angiodisplasia gastrointestinal y el sangrado. Se ha reportado un solo caso de gammapatía monoclonal de cadena ligera lambda con una deficiencia del factor de von Willebrand.

Entre personas con estenosis de la válvula aórtica, la pérdida de estos multímeros de alto peso molecular se ha detectado en la mayoría de los pacientes con estenosis severa, y esta anomalía se acompaña por anormalidades en la adhesión y agregación plaquetaria in vitro. Estos errores se revierten considerablemente después de la sustitución de la válvula aórtica. Angiodisplasias sangrantes del tracto gastrointestinal, así como epistaxis, se han reportado en pacientes con estenosis de la válvula aórtica.

André Vincentelli y colaboradores (N Engl J Med 2003; 349:343-9) estudiaron a 42 pacientes con estenosis aórtica crítica sometidos a remplazo de la válvula aórtica. De estos, el 21% tenía antecedentes de hemorragia cutánea o de la mucosa; observándose anomalías de la función plaquetaria en condiciones de alto esfuerzo, con pérdida de grandes multímeros en hasta el 92% de los individuos, y esta deficiencia se correlacionó inversamente con el gradiente aórtico transvalvular. Por otra parte, otro ensayo liderado por Masatoshi Shimizu (Intern Med 2007; 46:481-5) concluyó que esta relación no era específica de la enfermedad de la válvula aórtica en sí, en donde además se reportaba la deficiencia adquirida del factor de von Willebrand en un paciente con miocardiopatía hipertrófica obstructiva.

Inicialmente, se creía que la causa de la deficiencia en el síndrome de Heyde era consecuencia del estrés de fricción inducido por la unión del factor de von Willebrand a las plaquetas. Con la identificación de la escisión dependiente del factor de von Willebrand en el plasma, y con el reconocimiento que una proteasa plasmática, la ADAMTS13, era responsable de la escisión, la fisiopatología del síndrome se hizo evidente (fig. 1). No existen inhibidores naturales de la ADAMTS13; más bien, la conformación del sustrato del factor de von Willebrand regula su proteólisis. La elevada presión de fricción convierte al polímero globular de von Willebrand en una proteína alargada, altamente asimétrica, con despliegue del dominio A2 durante el proceso. El cambio conformacional expone a los exositios crípticos a la unión con ADAMTS13, así como al enlace peptídico escindible (Y1605-M1606) que divide a la proteasa. Como resultado, los multímeros de alto peso molecular se reducen de tamaño y se vuelven menos competentes que los polímeros a los que pertenecen.

El flujo de sangre a través de una válvula aórtica estenótica altera la conformación del factor de von Willebrand de alto peso molecular y expone los sitios de los dominios A2 a que puedan ser divididos por la proteasa ADAMTS13. Por consiguiente, los multímeros de alto peso molecular del factor de von Willebrand se reducen de tamaño y son hemostáticamente menos competentes que los multímeros intactos.

La última pieza en el rompecabezas mecánico del síndrome de Heyde se refiere a la base de la angiodisplasia. La mayoría de los autores han argumentado que es un proceso que acompaña al envejecimiento vascular y a la hemorragia durante las lesiones angiodisplásticas en pacientes con deficiencia del factor de von Willebrand, lo que no refleja las consecuencias de un defecto hemostático raro en el contexto de la enfermedad vascular. Por el contrario, existe evidencia de una diátesis vascular intrínseca en los pacientes jóvenes con enfermedad de von Willebrand, en los que se observa dilatación capilar, tortuosidad y extravasación de sangre en los capilares del lecho de las uñas (capilaroscopia). En conjunto, estas acotaciones sugieren que el factor de von Willebrand es esencial para la función de las plaquetas en el mantenimiento de la integridad vascular, independiente de su importante función en la hemostasis.

Más de 50 años han pasado desde que la carta de Heyde apareció en el NEJM. Su sencillo informe clínico ayudó a entender un mecanismo biológico fundamental que subyace a la complejidad de la hemostasia. Claramente, la observación clínica reflexiva es un elemento esencial de la actividad científica en biomedicina. El síndrome de Heyde es, por lo tanto, una buena ilustración del principio de que la medicina traslacional es bidireccional - no sólo puede conducir observaciones básicas en la aplicación clínica, sino que las observaciones clínicas pueden llevar al descubrimiento de base.