Los cánceres hormonodependientes, incluido el cáncer de mama, se encuentran entre los más frecuentes, y el ayuno o el momento de la ingesta podrían modular desenlaces oncológicos al modificar la producción de hormonas esteroideas por órganos endocrinos. En este contexto, el estado de ayuno se presenta como un vínculo potencial entre una conducta modificable y la exposición tisular a hormonas capaces de alterar la señalización celular en tumores sensibles a esteroides.

En este artículo, el Dr. Nima Sharifi de la Escuela de Medicina Miller de la Universidad de Miami, EE. UU., analiza el trabajo reciente de Padrão y colaboradores, que sugiere que la activación del receptor de glucocorticoides inducida por el ayuno aumenta la eficacia de la terapia hormonal, específicamente tamoxifeno, en pacientes con cáncer de mama. 

Emplearon modelos murinos de xenoinjerto de cáncer de mama para investigar el mecanismo del ayuno. Evaluaron la combinación de tamoxifeno y ayuno, cambios epigenéticos tumorales, localización y unión de receptores de glucocorticoides y progesterona, además de concentraciones séricas hormonales. También analizaron muestras séricas obtenidas en dos ensayos clínicos con pacientes con cáncer de mama sometidas a una dieta que imita el ayuno. Adicionalmente, estudiaron el papel del receptor de glucocorticoides mediante dexametasona, un agonista de dicho receptor, incluyendo xenoinjertos deficientes en receptor de glucocorticoides.

La combinación de tamoxifeno y ayuno produjo cambios epigenéticos en los tumores y activó vías relacionadas con los receptores de glucocorticoides y progesterona. En ratones, ciclos semanales de ayuno de 48 horas elevaron la corticosterona y la progesterona; en pacientes, la dieta que imita el ayuno aumentó los niveles de cortisol después de cinco días. La dexametasona, al añadirse a tamoxifeno, reforzó la supresión del crecimiento de xenoinjertos de cáncer de mama, mientras que los xenoinjertos deficientes en receptor de glucocorticoides no respondieron a dexametasona. Tanto el ayuno solo como la dexametasona sola mostraron efectos supresores del crecimiento tumoral. 

El estudio propone que, en cáncer de mama con receptor de estrógeno positivo, el receptor de glucocorticoides podría actuar de forma similar al receptor de progesterona, compitiendo con el receptor de estrógeno alfa por sitios reguladores en la cromatina tumoral y reduciendo la expresión de genes dependientes de estrógeno. Sin embargo, en cáncer de mama triple negativo, el receptor de glucocorticoides podría estimular el crecimiento tumoral, lo que apunta a efectos biológicos contrastantes según la expresión del receptor de estrógeno alfa (figura 1).

Figura 1. Posibles mecanismos que relacionan el ayuno con la respuesta a la terapia hormonal para el cáncer de mama

Se destacan también mecanismos indirectos relevantes para la práctica clínica: los glucocorticoides exógenos suprimen precursores androgénicos suprarrenales, que pueden convertirse en androstenediona y testosterona, sustratos para la aromatasa y la biosíntesis de estrógenos. Asimismo, otros mediadores del ayuno, como insulina, leptina e IGF-I, podrían influir en los resultados del cáncer de mama sensible a estrógenos. Se advierte, además, que los niveles hormonales circulantes pueden diferir de los niveles intratumorales, especialmente en tumores que expresan enzimas metabolizadoras de esteroides.

Como conclusión, el artículo sostiene que los hallazgos respaldan el desarrollo de la farmacología de receptores de esteroides y podrían orientar moduladores del receptor de glucocorticoides con actividad tisular selectiva y menos efectos adversos. Como proyección, se plantea que estos resultados pueden informar el diseño de ensayos clínicos de intervenciones dietarias y de ayuno en cáncer, acompañados de estudios biológicos y de biomarcadores. Comprender los mecanismos fisiológicos específicos del ayuno, en relación con las características biológicas del tumor, se considera crítico para evaluar intervenciones conductuales como adyuvantes o alternativas a estrategias farmacológicas.