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23 Agosto 2021

Carcinoma hepatocelular: orígenes y resultados

La inhibición farmacológica tanto de PD-L1 como del factor de crecimiento endotelial vascular mejora la supervivencia entre personas con carcinoma hepatocelular. El éxito de esta terapia de combinación puede depender del contexto en el que surja este tumor maligno.


El carcinoma hepatocelular es un cáncer asociado a una inflamación subyacente. Aunque la infección por el virus de la hepatitis B o C sigue representando la mayoría de los casos, la fracción atribuible a la población debido a la enfermedad del hígado graso no alcohólico (EHGNA) está aumentando rápidamente, en paralelo con la obesidad, lo que provoca un aumento general de la incidencia de carcinoma hepatocelular y muertes relacionadas a nivel mundial. Un reciente estudio de Dominik Pfister y colaboradores sugiere que, cuando los médicos tratan la neoplasia, es posible que sea necesario considerar factores etiológicos.

Las diferentes causas de enfermedad hepática en pacientes con carcinoma hepatocelular influyen en la biología del tumor, así como en su estructura del microambiente inmunológico. A pesar de esta intrincada relación, la terapia sistémica ha evolucionado de forma agnóstica hasta sus orígenes, con tratamientos estudiados en ensayos clínicos de poblaciones sin una estratificación constante según la causa. El actual enfoque refleja un largo legado de opciones limitadas y mal pronóstico. En los últimos años, este legado se ha transformado después de una sucesión de ensayos clínicos positivos y aprobaciones regulatorias. La más importante de ellas es la combinación de atezolizumab y bevacizumab, dirigida al punto de control inmune del ligando 1 de muerte programada junto con el factor de crecimiento endotelial vascular, convirtiéndose en el primer resquema que mejora la supervivencia más allá de la obtenida con el inhibidor multicinasa sorafenib. Estas opciones de tratamiento han intensificado el imperativo clínico para identificar las características de un tumor o microambiente que predicen la respuesta al tratamiento, o la falta de respuesta, en pacientes con una ventana de oportunidad limitada.

El equipo de Pfister caracterizó el microambiente inmunológico y la respuesta a la inhibición del punto de control inmunológico en el carcinoma hepatocelular que surge en el contexto de la esteatohepatitis no alcohólica (EHNA), que se desarrolla hasta en un 30% de los individuos con EHGNA. La inducción de EHNA en modelos de ratón dio como resultado un aumento en la frecuencia de células T CD8 + PD1 + hepáticas que expresan marcadores asociados con la función efectora y el agotamiento. Se encontró que las muestras hepáticas de humanos con EHNA estaban enriquecidas con una población de células T CD8+ PD1+ similar a un patrón de expresión génica compartido. La inhibición de los puntos de control inmunológico se probó en modelos de ratón de EHNA en contextos terapéuticos y preventivos. En los animales con tumores establecidos, el tratamiento anti-muerte programada 1 (PD-1) no provocó la regresión tumoral. Un hallazgo sorprendente e inesperado fue que en ratones con EHNA inducida sin tumores (contexto preventivo), la terapia anti-PD-1 incrementó la fibrosis hepática y una mayor incidencia de carcinoma hepatocelular (figura 1).

Figura 1: Inhibición de PD-1 para el carcinoma hepatocelular en el contexto de la esteatohepatitis no alcohólica.

El microambiente hepático en la esteatohepatitis no alcohólica alberga una población de células T CD8+PD1+ que expresa marcadores asociados con la función efectora y el agotamiento. Se ha identificado que la terapia anti-muerte programada 1 (PD-1) acelera la progresión de EHNA e induce la formación de tumores de carcinoma hepatocelular; no dando como resultado la regresión de los tumores de carcinoma hepatocelular.

El efecto de la obesidad y la EHGNA en las respuestas inmunitarias es un tema de gran interés. Contrariamente a los hallazgos descritos, se ha observado un efecto paradójico de la obesidad sobre las respuestas inmunitarias en múltiples especies y modelos tumorales. Los modelos que involucran ratones obesos han mostrado disfunción inmunológica pero mayor eficacia antitumoral y supervivencia después del bloqueo del punto de control, y los pacientes obesos obtuvieron mejores resultados que los pacientes no obesos en análisis de subgrupos de ensayos clínicos en los que participaron personas con una variedad de tipos de tumores sólidos. Se necesitan más estudios para definir los efectos sistémicos en comparación con los efectos específicos de órganos y para delinear cómo la EHGNA impide la respuesta al bloqueo de los puntos de control inmunológico.

Los investigadores también realizaron un metanálisis de los resultados de supervivencia según la causa del carcinoma hepatocelular en 1.656 pacientes inscritos en ensayos aleatorizados de inhibidores de los puntos de control inmunitarios como monoterapia o en combinación con bevacizumab. La inhibición se asoció con una mejora significativa en la supervivencia en la población general y en pacientes con carcinoma hepatocelular causado por el virus de la hepatitis B o C, pero no con carcinoma hepatocelular no viral, para quienes no hubo diferencias significativas entre la inmunoterapia y el grupo control, pero sin una clara señal de detrimento. Reconociendo la heterogeneidad del carcinoma hepatocelular no viral como un agregado que incluye no solo a la EHNA sino también alcohólicas y otras causas de enfermedad hepática, los autores analizaron dos cohortes adicionales más pequeñas con anotación clínica para el estado de EHGNA y encontraron una supervivencia general reducida en el pequeño subgrupo de pacientes con EHGNA documentada.

Los datos del metanálisis plantean preguntas clave. Contrariamente al hallazgo preclínico de una progresión tumoral mejorada en modelos de EHNA tratados con inhibición de puntos de control inmunológico, las tasas de respuesta objetiva a nivolumab y pembrolizumab entre pacientes con causas no virales de enfermedad hepática son similares a las de los pacientes con causas virales, y aproximadamente el 20% de los pacientes con causas no virales de carcinoma hepatocelular tienen respuestas profundas y duraderas. Los subanálisis muestran tendencias similares hacia mejores resultados de supervivencia sin progresión tanto en personas con causas no virales como con causas virales de enfermedad hepática tratadas con atezolizumab más bevacizumab y con pembrolizumab. Las favorables tasas de respuesta objetiva y supervivencia libre de progresión en subgrupos no virales sin una mejora significativa en la supervivencia general conducen a varias hipótesis alternativas: ¿la inhibición de los puntos de control inmunológico acelera la EHNA subyacente en los pacientes, como en los modelos de ratón, y por lo tanto contribuir a una peor supervivencia general? ¿Es posible que mejores resultados o acceso a tratamientos en pacientes con carcinoma hepatocelular no viral en los grupos de control estén impulsando los resultados diferenciales, en lugar de peores resultados con inmunoterapia? Las limitaciones fundamentales del metanálisis incluyen la heterogeneidad del subgrupo "no viral", la falta de estratificación según la causa de la enfermedad hepática y la variabilidad en los tratamientos de primera línea y posteriores; estas limitaciones introducen el potencial de desequilibrio pronóstico y confusión.

A pesar de estas preguntas sin respuesta, este informe es fundamental para definir un vínculo potencial entre EHNA y la respuesta a la inhibición de los puntos de control inmunológico en pacientes con carcinoma hepatocelular. Este vínculo subraya la necesidad de estratificación según la causa de la enfermedad hepática en los ensayos aleatorizados y exige una mayor rigurosidad en la anotación del estado viral, EHNA y EHGNA en la investigación clínica sobre el carcinoma hepatocelular. Estos resultados conducirán a la evaluación de los ensayos en curso con regímenes de combinación de inhibidores de puntos de control inmunitarios en el carcinoma hepatocelular para determinar si un fármaco específico puede anular los resultados diferenciales en los subgrupos no virales. Más allá del carcinoma hepatocelular, la prevalencia creciente de EHGNA en la población justifica estudiar su efecto en la respuesta a la inmunoterapia en pacientes con metástasis hepáticas de otros tipos de tumores primarios, que han mostrado peores resultados con la inhibición de los puntos de control inmunitarios.

Es demasiado pronto para un cambio en la práctica clínica en el carcinoma hepatocelular avanzado sobre la base de este interesante informe. La mejora en la supervivencia general de la combinación de atezolizumab más bevacizumab, junto con las limitaciones del metanálisis y la falta de detrimento para los pacientes con carcinoma hepatocelular asociado a EHNA observado, respalda el mantenimiento de este estándar de primera línea. Sin embargo, a medida que la inmunoterapia avanza hacia etapas más tempranas del carcinoma hepatocelular, el potencial observado del esquema anti-PD-1 para acelerar EHNA y promover la formación de tumores de carcinoma hepatocelular requiere precaución. Los ensayos en curso de inmunoterapia adyuvante en el carcinoma hepatocelular deben analizarse cuidadosamente para determinar los resultados diferenciales específicos del cáncer y de la función hepática según la causa de la enfermedad hepática, en paralelo con futuros estudios para comprender mejor la compleja interfaz del cáncer, la obesidad y la respuesta inmune.

Fuente bibliográfica

Hepatocellular Carcinoma — Origins and Outcomes

Robin K. Kelley, M.D., and Tim F. Greten, M.D.

Helen Diller Family Comprehensive Cancer Center, University of California, San Francisco, San Francisco (R.K.K.); and the Thoracic and Gastrointestinal Malignancies Branch, Center for Cancer Research (CCR), National Cancer Institute (NCI), and the NCI CCR Liver Cancer Program, National Institutes of Health, Bethesda, MD (T.F.G.).

N Engl J Med 2021; 385:280-282

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