La enfermedad de Alzheimer (EA) es una de las principales causas de demencia a nivel mundial, con un impacto significativo en la población adulta mayor. La comprensión de sus mecanismos patogénicos y el desarrollo de terapias eficaces representan desafíos cruciales en neurociencia y salud pública. En los últimos años, la inmunoterapia dirigida al amiloide ha emergido como una estrategia prometedora en el abordaje de la EA temprana.

Este artículo revisa la trayectoria del desarrollo de donanemab, un anticuerpo monoclonal recientemente aprobado para el tratamiento de pacientes con EA en fases iniciales, y realiza una comparación con lecanemab, otro agente terapéutico que también ha mostrado efectividad en ensayos clínicos de fase 3. Investigadores de las universidades de Nagasaki y Keiō, en Japón, destacan los hitos alcanzados en la identificación de especies de beta amiloide (Aβ), la generación de anticuerpos específicos y los mecanismos de acción de estos fármacos en el contexto de la enfermedad.

La historia del desarrollo de estos anticuerpos evidencia un avance en la especificidad y la efectividad de las terapias anti-amiloides. Inicialmente, la identificación de Aβ1-40 como el principal componente de las placas amiloides proporcionó un punto de partida, pero investigaciones posteriores demostraron que no todas las especies de Aβ tienen un impacto patogénico equivalente. Un descubrimiento clave fue la isoforma Aβ3pE-42, predominante en cerebros de pacientes con Alzheimer y síndrome de Down, caracterizada por una modificación postraduccional que aumenta su resistencia a la degradación enzimática. La persistencia de esta forma, junto con su mayor correlación con la patología tau y el deterioro cognitivo, sugirió que Aβ3pE-42 podría desempeñar un papel central en la neurodegeneración.

El desarrollo de anticuerpos monoclonales específicos para Aβ3pE-X, como donanemab, permitió una estrategia dirigida hacia una especie altamente patogénica y persistente. En contraste, lecanemab fue diseñado para dirigirse preferentemente a las protofibrillas solubles de Aβ, que representan formas tempranas y dinámicas en la formación de las placas de amiloide. Ambos agentes han mostrado eficacia en estudios de fase 3: en el ensayo TRAILBLAZER-ALZ, donanemab logró desacelerar el deterioro cognitivo y funcional en pacientes con EA en etapas tempranas, y lecanemab en el estudio Clarity AD obtuvo resultados similares.

A pesar de que los efectos en ambas intervenciones son modestos, estos hallazgos validan la hipótesis del amiloide, sugiriendo que la reducción de la carga de amiloide puede influir en la progresión de la enfermedad. Sin embargo, existen diferencias importantes en los mecanismos de acción y perfiles de efectos adversos. Donanemab, al dirigirse específicamente a la isoforma Aβ3pE-42, puede ofrecer una mayor especificidad en la eliminación de las formas de Aβ más resistentes y patogénicas, potenciando su impacto en etapas más avanzadas del proceso neurodegenerativo. Por su parte, lecanemab, al atacar protofibrillas solubles, podría ser más efectivo en fases preclínicas o en etapas tempranas, aunque con perfiles diferentes de efectos adversos, como las anomalías de imagen relacionadas con amiloide (ARIA).

Estas diferencias sugieren que donanemab y lecanemab no solo tienen potencial en la reducción de la carga amiloide, sino que también podrían complementarse en futuras terapias combinadas, dirigidas a diferentes especies de Aβ y en distintas etapas de la enfermedad. La validación clínica de estos anticuerpos refuerza la importancia de precisar las especies patogénicas involucradas en cada paciente, contribuyendo a la medicina de precisión en la neurología.

En conjunto, estos avances marcan una estrategia más específica y selectiva para el tratamiento de la EA, confirmando la reducción de la carga amiloide como un objetivo central. La aparición de donanemab y lecanemab en el arsenal terapéutico abre nuevas oportunidades para explorar intervenciones destinadas a detener o ralentizar la progresión en etapas preclínicas, especialmente con la ayuda de biomarcadores fluidos cada vez más precisos. A medida que la población mundial envejece, estos desarrollos representan un paso decisivo en la lucha contra una de las enfermedades neurodegenerativas más desafiantes en la actualidad.