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01 Mayo 2023

Genómica en la práctica clínica

Los resultados de una investigación muestran cómo un enfoque basado en el genoma en combinación con un fenotipado clínico detallado mejora el diagnóstico de una patología en comparación con el método estándar.


El estudio, notable por su escala (>13.500 familias de probandos), alcance (todas las ramas de la práctica clínica pediátrica) e implementación en la práctica clínica, y dirigido por Caroline F. Wright (N Engl J Med 2023; 388:1559-1571), analizó la presencia de enfermedades genómicas raras en el Reino Unido e Irlanda. Se identificaron y comunicaron diagnósticos moleculares a miles de familias con miembros que tenían trastornos del desarrollo no identificados previamente.

Un análisis de regresión logística múltiple de información clínica y demográfica determinó qué factores influyen en el rendimiento del diagnóstico, hallazgos que guían el pensamiento clínico con respecto a las pruebas genómicas como una herramienta diagnóstica fundamental. El reclutamiento en un trío familiar (probando más padres biológicos) tuvo el mayor efecto en la posibilidad de recibir un pronóstico molecular. Otros factores que la aumentaron fueron la presencia de discapacidad intelectual o del desarrollo, un mayor número de sistemas de órganos afectados, la presencia de características sugestivas de un síndrome y tener un solo familiar afectado. Los factores que redujeron las probabilidades de recibir un diagnóstico molecular fueron el nacimiento prematuro, la exposición intrauterina a medicamentos antiepilépticos, el sexo masculino y un grado superior de homocigosidad por consanguinidad. El rédito diagnóstico también fue menor entre los probandos de ascendencia africana. Las razones de esta discrepancia pueden incluir la frecuente falta de disponibilidad de ambas muestras de ADN de los padres, así como la carencia de controles de ascendencia coincidentes para estimar la frecuencia alélica, entre los probandos de ascendencia africana. Los individuos no europeos poseían más variantes informadas que los europeos, aunque una fracción más pequeña se clasificaba como "patogénica" o "probablemente patógena". Estos hallazgos subrayan la necesidad urgente de generar bases de datos de frecuencia de alelos que incluyan poblaciones y ancestros a nivel mundial.

Se observó una alta carga de mutaciones patogénicas de novo entre las personas afectadas, independientemente de su ascendencia. Hasta el 6,5% de los probandos (359 de 5502) que recibieron un diagnóstico molecular mediante aserción clínica o predicción computacional tenían dos o más diagnósticos moleculares predichos, con manifestaciones de alguna combinación de rasgos de enfermedades raras asociados con cada locus del gen de la patología contribuyente. Se destaca el hallazgo de que el 13% de los probandos recibieron un diagnóstico molecular que explicaba solo una parte de sus fenotipos observados, subrayando el potencial para la identificación de una variación patógena multilocus adicional entre los pacientes de esta cohorte.

El campo de la genómica clínica ha sido particularmente desafiado por la evolución continua de ambos conocimientos (p. ej., el ritmo constante de nuevos descubrimientos de genes de enfermedades) y técnicas de diagnóstico molecular. Las “mejores prácticas” a menudo se han definido de acuerdo con los requisitos de los sistemas de atención médica y los pagadores en lugar de los hallazgos de cualquier evaluación verdadera y amplia de la utilidad del diagnóstico. Los autores enfrentaron a este desafío de dos maneras. En primer lugar, definieron su estrategia de prueba como una evaluación de todo el genoma para la variación genómica personal con el uso de métodos complementarios basados en matrices y secuencias que permiten un enfoque imparcial para el análisis genómico. En otras palabras, el éxito no dependía de la capacidad del médico para un diagnóstico diferencial preciso; la prueba puede generar diagnósticos moleculares que involucren nuevos genes de enfermedades aún no descubiertos o una variación patogénica multilocus que incluya una combinación de condiciones que no ha sido previamente informada. En segundo lugar, implementaron un enfoque de análisis iterativo que consideraba la integración de nuevas fuentes de conocimiento y métodos de análisis a lo largo del tiempo. El éxito de este enfoque es evidente: el 44% de las variantes que informaron se identificaron en genes que se habían agregado a la lista de genes de enfermedades después del inicio del estudio, y se generó un nuevo diagnóstico molecular para uno de cada seis casos reanalizados. El hecho que un único conjunto de datos genómicos, reanalizado de forma iterativa, continúe brindando diagnósticos moleculares años después de la prueba inicial, fortalece a las familias con miembros que tienen condiciones raras.

Estos descubrimientos son consistentes con otras investigaciones, como la que demostró que los genes de enfermedades recién descubiertos representaban gran parte del mayor rendimiento diagnóstico del reanálisis de los datos de secuenciación. También se ha encontrado que la incorporación de métodos de análisis para capturar de manera más amplia distintos tipos de variantes (es decir, variantes de número de copias) contribuye a un mejor diagnóstico. Con esto se optimiza la detección de tipos de variantes adicionales a través de la integración sistemática de métodos diseñados para identificar variantes de inserción o deleción de novo, en mosaico, estructurales y grandes, así como disomía uniparental, inserciones de elementos móviles y aneuploidías. El enfoque de análisis iterativo proporciona un marco para la aplicación clínica de nuevos descubrimientos, llamada de variantes y análisis de datos existentes.

Se muestra un camino a seguir a pesar de las brechas en el conocimiento. También se enfatiza el papel de los médicos y la perspicacia clínica, tanto en el extremo frontal de la relación médico-paciente (en el fenotipado) como en el extremo posterior (al interpretar si la variante implicada era realmente patógena y al determinar la relevancia clínica de los hallazgos a pacientes individuales y sus familias). Aunque queda mucho trabajo por hacer para mejorar el diagnóstico genómico y comprender la biología de la enfermedad, está claro que la genómica clínica en la práctica médica está marcando la diferencia para los individuos con trastornos genéticos raros, sus familias y médicos.

Fuente bibliográfica

Genomics in Clinical Practice

Jennifer E. Posey and James R. Lupski

Department of Molecular and Human Genetics (J.E.P., J.R.L.), the Human Genome Sequencing Center (J.R.L.), and the Department of Pediatrics (J.R.L.), Baylor College of Medicine, and Texas Children’s Hospital (J.R.L.).

N Engl J Med 2023; 388:1619-1620

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