Supresión de la respuesta de anticuerpos con ligandos Siglec

Cuando son estimuladas por antígenos, las células B producen anticuerpos - una respuesta crucial contra los agentes patógenos y la base de éxito en todas las vacunas. El lado oscuro de esta respuesta inmune es que puede dirigirse contra antígenos propios, pudiendo generar un enfermedad autoinmune. Las células B autorreactivas se eliminan en gran medida en la médula ósea, pero algunas escapan y terminan en la periferia como células polirreactivas o B autorreactivas. Sin embargo, existe un segundo mecanismo autoinmune que protege del caos: los receptores inhibitorios expresados en la superficie de las células B - por ejemplo, las Lectinas Similares a la Inmunoglobulina de Unión a Ácido Siálico (Siglecs) – que son capaces de prevenir las reacciones autoinmunes. Matthew S. Macauley y colaboradores (J Clin Invest 2013; 123:3074-83) y Fabian Pfrengle y colegas (J Immunol 2013; 191:1724-31) encontraron que los ligandos sintéticos de estos receptores inhibidores suprimen las respuestas específicas del antígeno de células B, lo que podría representar un promisorio enfoque para el tratamiento de la enfermedad autoinmune.

La inhibición de la señalización intracelular que se activa por la unión del antígeno al receptor de células B puede tener lugar sólo cuando las Siglecs están en estrecha proximidad con el receptor de células B en su superficie celular (las células B de ratón expresan dos Siglecs, CD22 y Siglec-G) (fig. 1). Se cree que la agrupación de las Siglecs con receptores de células B es regulada por ligandos Siglec - ácidos siálicos que se expresan abundantemente en los residuos del azúcar terminal, los cuales están presentes en glicoproteínas de las superficies celulares. Ambos grupos de trabajo observaron que, mediante la unión de alta afinidad los ligandos Siglec-G o Siglec CD22 próximos a los antígenos de proteínas en liposomas, podrían suprimir de manera eficiente las respuestas de anticuerpos a la proteína unida a liposomas en la inmunización del ratón, lo que conduciría a la inhibición de la señalización del receptor de la célula B (fig. 1).

Figura 1: supresión de la respuesta de anticuerpos con el uso de Lectinas Similares a la Inmunoglobulina de Unión a Ácido Siálico (Siglecs)

 

Las Siglec CD22 y Siglec-G son receptores inhibitorios expresados en las células B de ratón, inhiben la señalización de células B mediada por el receptor. El antígeno unido al receptor de células B lleva a la fosforilación (P) de los residuos de tirosina (Y) de los inmunoreceptores basados en motivos de activación o inhibición (ITIM) de las Siglecs, que a su vez reclutan a la fosfatasa SHP-1, acción que inhibe la señalización del receptor de células B (Siglec-10 es el ortólogo humano de Siglec-G). Las presentes investigaciones encontraron que la unión entre las Siglecs (en la células B) y sus ligandos (expresados en un liposoma, adyacente al antígeno que activa la célula B) da como resultado la supresión adicional de señalización del receptor de las células B por medio de la integración de más receptores Siglec en las proximidades del receptor B, aumentando de este modo la inhibición. Con el uso de este enfoque, los investigadores fueron capaces de prevenir la formación de anticuerpos inhibidores del factor VIII, que había sido administrado a los ratones para tratar la hemofilia. V denota dominio de inmunoglobulina tipo V.

 

 

Mecánicamente, esta supresión de las respuestas de anticuerpos es causada por la fosforilación de los inmunorreceptores inhibitorios de los motivos de inhibición basados en tirosina de los Siglecs, lo que conduce a la inhibición de las vías de señalización tales como la liberación intracelular de Ca2+ y la señalización de Akt y, finalmente, la inducción de la apoptosis de las respectivas células B. La supresión de las células B mediada por ligandos Siglec es específica de antígeno. Los liposomas construidos genéticamente para expresar antígenos que se yuxtaponen con ligandos Siglec han demostrado efectos similares sobre las células B humanas in vitro. Los liposomas diseñados por el grupo de Matthew S. Macauley expresaban ligandos específicos, CD22humanos o de ratón, sobre la base de ligandos sintéticos desarrollados con la ayuda de una estructura de la proteína Siglec ya conocida.

Los liposomas Siglec-específicos podrían ser utilizados en situaciones en las que es deseable la supresión de respuestas de anticuerpos específicas de antígeno, tales como en el tratamiento de enfermedades autoinmunes en las que los auto-anticuerpos son dirigidos contra autoantígenos reconocidos, contribuyendo a la patogénesis. Otro uso potencial es en el manejo de la alergia por medio de la supresión de las respuestas IgE alérgicas a alérgenos de proteínas. Sin embargo, una interesante área podría ser la prevención de una respuesta inmune a la proteína exógena que se administra a pacientes en un entorno terapéutico. La investigación del equipo de Macauley utilizó esta última aplicación en un modelo de ratón para la hemofilia, en la que los ligandos de liposomas Siglec impidieron la formación de anticuerpos inhibidores del factor VIII, que habían sido administrados a ratones para tratar la enfermedad. Varios grupos de investigación han desarrollado recientemente ligandos Siglec con afinidades más altas que los compuestos originales, los que es un buen augurio para futuras mejoras en este enfoque.