La optogenética se define como el control preciso y genéticamente dirigido de la actividad celular mediante estímulos lumínicos, empleando proteínas fotosensibles como las canalrodopsinas para despolarizar o hiperpolarizar poblaciones neuronales específicas. En el ámbito traslacional, esta herramienta biotecnológica abarca tres vías terapéuticas principales: la vía directa, la vía indirecta neuromodulatoria y la vía indirecta medicinal. La vía directa requiere la introducción génica de opsinas microbianas en seres humanos para otorgar fotosensibilidad a células diana; en cambio, las vías indirectas no emplean transferencia génica en pacientes, sino que aprovechan la identificación causal de circuitos para guiar el posicionamiento de electrodos en estimulación cerebral profunda —como en la epilepsia o el dolor neuropático— o para identificar dianas de circuitos en el desarrollo de fármacos dirigidos contra trastornos neuropsiquiátricos como la esquizofrenia y el autismo.

En el ámbito oftalmológico, la retinitis pigmentosa engloba neurodegeneraciones monogénicas caracterizadas por la pérdida irreversible de fotorreceptores. Debido a que más de 100 genes causales han sido identificados, la sustitución de un único gen no beneficia a la mayoría de los pacientes; en este escenario, la terapia optogenética directa surge como una alternativa universal al conferir fotosensibilidad a las neuronas retinales supervivientes situadas río abajo de los fotorreceptores degenerados (figura 1).

Figura 1. Vías optogenéticas traslacionales directas e indirectas

Este artículo elaborado por el Dr. Karl Deisseroth, afiliado al Instituto Médico Howard Hughes y a la Universidad de Stanford en EE. UU., evalúa los fundamentos biológicos, la seguridad, la eficacia y el horizonte traslacional de la optogenética directa para la restauración de la función visual en pacientes con retinitis pigmentosa avanzada, analizando los hallazgos del ensayo clínico de fase 1 reportado por Sahel y colaboradores.

El ensayo se llevó a cabo en 10 pacientes ciegos con retinitis pigmentosa en etapa avanzada. A estos se les realizó una administración intravítrea de un vector de virus adenoasociado (AAV) que codifica una canalrodopsina para transducir las neuronas eferentes de la retina interna. Debido a que la optogenética directa omite los circuitos fisiológicos iniciales de amplificación y adaptación lumínica, la intervención se complementó con un dispositivo médico externo consistente en gafas de proyección personalizadas, las cuales capturan la escena visual natural y proyectan un estímulo estructurado de 595 nm sobre la retina tratada.

En cuanto a la evaluación clínica de la cohorte, 6 de los 10 participantes tratados mostraron una mejora clínicamente significativa en la sensibilidad a la luz. Asimismo, las evaluaciones conductuales revelaron variaciones cuantitativas en la detección, localización y contacto táctil con objetos, observándose mejoras funcionales consistentes en aproximadamente la mitad de los pacientes que completaron dichas pruebas. En relación con el perfil de seguridad y tolerabilidad, se registraron 34 eventos adversos oculares, y la mitad de la cohorte desarrolló títulos de anticuerpos neutralizantes contra la cápside AAV2. A pesar de estos resultados oculares e inmunológicos locales, no se observó ningún evento adverso sistémico vinculado con el vector AAV-canalrodopsina o con el procedimiento de inyección intravítrea.

Se concluye que la optogenética directa intravítrea aporta evidencia preliminar de seguridad y eficacia para restaurar ciertos parámetros de la función visual en la ceguera por retinitis pigmentosa. Como proyección tecnológica, se destaca la futura incorporación de canalrodopsinas triméricas, descubiertas recientemente, las cuales exhiben mayor fotosensibilidad y fotocorrientes más intensas que podrían optimizar la tasa y el grado de recuperación visual. Finalmente, las vías optogenéticas traslacionales continuarán perfeccionando la identificación de dianas celulares y de circuitos para el desarrollo de diversos enfoques terapéuticos.