Conversión celular

En peces, el proceso de desdiferenciación y reprogramación de la glía de Müller en neuronas de la retina implica la reactivación de un perfil de expresión génica neurogénica similar al de progenitores multipotentes de células de la retina, que dan lugar a todas las neuronas de la retina durante el desarrollo embrionario. Hace un tiempo no estaba claro qué restringe la desdiferenciación de la glía de Müller en mamíferos, aunque ha sido establecido que la activación de ciertas vías moleculares pueden reprogramar fibroblastos o a la misma glia en neuronas funcionales y restaurar la pluripotencia de células diferenciadas terminalmente en ratones y humanos (por ejemplo, en la generación de células madre pluripotentes inducidas). Nikolas Jorstad y colaboradores investigaron si moléculas específicas podrían estimular la reprogramación de la glía de Müller en neuronas de la retina, ambas de las cuales derivadas de linajes celulares relacionados. (doi: 10.1038/nature23283)

Estudios previos han mostrado que la expresión del factor de transcripción proneural Ascl1 se incrementa en la glía de Müller tras el daño a la retina en pez cebra y ratones jóvenes y que esa glía es la fuente de las neuronas regeneradas. Sin embargo, incluso con la sobreexpresión continua de Ascl1, esta capacidad neurogénica se pierde a los 16 días post nacimiento en ratones, lo que sugiere que otros factores son necesarios para este proceso. Para superar esta barrera de regeneración, los autores modificaron la expresión de Ascl1 en la glía de Müller en las retinas dañadas de ratones adultos, y luego inyectaron, en el cuerpo vítreo, un inhibidor de la histona deacetilasa (molécula que abre la estructura terciaria de la cromatina).

Figura 1. Conversión celular en la retina.

La pérdida de tipos específicos de células en la retina conduce a la enfermedad oftálmica. Los enfoques experimentales para la terapia implican el trasplante de células o parches de células de fuentes alogénicas (en modelos animales y humanos) y el estímulo de la regeneración endógena in situ (en modelos animales). Un estudio reciente realizado por Jorstad y colaboradores (doi: 10.1038/nature23283) mostró que con el uso de ratones que la célula glial Müller puede someterse a reprogramación por medio de la expresión forzada de un factor de transcripción, Ascl1, junto con la exposición a un factor modificador de la cromatina (tricostatina A). NMDA denota Ácido N-metil-d-aspártico.

El inhibidor de la histona deacetilasa promueve el acceso de factores de transcripción a genes específicos clave (como Ascl1) en la glía de Müller y permite una reprogramación y diferenciación más eficiente de la glía de Müller en interneuronas de retina. Los autores observaron que la reprogramación y diferenciación de la glía de Müller en interneuronas de la retina, que incluyen células bipolares y células amacrinas (figura 1). Además, encontraron que estas interneuronas reprogramadas se integraban en los circuitos de la retina haciendo sinapsis con neuronas existentes en esta estructura ocular. Además, generaron potenciales eléctricos tras la estimulación luminosa.

Sin embargo, es la pérdida de células fotorreceptoras lo que causa la mayoría de las formas de degeneración de la retina (retinitis pigmentosa, degeneración miópica y degeneración macular) y la pérdida de células ganglionares de la retina lo que causa glaucoma. En un contexto amplio, in vivo, la reprogramación celular in situ tiene ventajas sobre el trasplante tradicional basado en terapia con células madre, incluyendo un riesgo reducido de infección, rechazo y formación de tumores.

Una aplicación alternativa de reprogramación celular la conversión es la conversión in vivo de un tipo celular diferenciado terminal (por ejemplo, de las células  fotorreceptoras bastones) en otro (por ejemplo, conos) para preservar la función y crear resistencia a las mutaciones heredadas. Los esfuerzos se centran actualmente en la mejor manera de obtener una reprogramación celular segura y eficiente que entregue funcionalidad apropiada. Debido a que la anatomía de la retina es única en humanos, los modelos de primate pueden ser considerados para estudios preclínicos de seguridad y eficacia