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Catabolismo de aminoácidos

La diabetes se entiende ampliamente como una enfermedad asociada con los azúcares y las grasas. Pero extensos datos epidemiológicos que se remontan a 50 años atrás también han demostrado que los niveles plasmáticos de los aminoácidos de cadena ramificada (BCAA, por sus siglas en inglés; leucina, valina e isoleucina) están consistentemente elevados en pacientes con resistencia a la insulina y diabetes. Numerosos estudios adicionales sobre genética humana, metabolómica y modelos animales han apoyado fuertemente la noción de que estas elevaciones contribuyen activamente al desarrollo de la resistencia a la insulina. En modelos animales para el estudio de la diabetes, por ejemplo, la reducción farmacológica de los niveles de BCAA es suficiente para mejorar la sensibilidad a la insulina. Estas observaciones han dado lugar a una nueva teoría según la cual los BCAA se sinergizan con el exceso de grasa y carbohidratos para desencadenar la resistencia a la insulina. ¿Qué causa las elevaciones en los niveles de BCAA? ¿Y el metabolismo de los BCAA presenta oportunidades terapéuticas? Un estudio reciente sobre el catabolismo de los BCAA en el tejido adiposo marrón (BAT, del inglés brown adipose tissue), publicado por Yoneshiro y colaboradores proporciona algunas respuestas (DOI: 10.1038/s41586-019-1503-x).

El BAT es un tejido graso especializado dedicado a la termogénesis, en contraste con el tejido adiposo blanco, que sirve en gran medida para almacenar calorías. Hasta hace poco, se pensaba que el BAT en humanos solo estaba presente en los recién nacidos, pero estudios que utilizaron tomografía por emisión de positrones han demostrado la presencia variable de BAT en adultos. En respuesta a la exposición al frío, el BAT activa ciclos "fútiles" de consumo de energía, desperdiciando calorías y liberando calor. Esta capacidad de desperdiciar calorías ha hecho que el BAT sea una diana terapéutica atractiva para el tratamiento de la obesidad. Para comprender mejor las consecuencias metabólicas de la activación de BAT, Yoneshiro y sus colegas cuantificaron los efectos de la exposición al frío en los metabolitos plasmáticos de las personas que tenían una actividad BAT alta o baja. Los investigadores encontraron que la exposición al frío redujo significativamente los niveles de BCAA en el plasma, pero sólo en personas que tenían altos niveles de actividad de BAT, lo que sugiere que la exposición al frío activa el catabolismo de los BCAA en el BAT y que este tejido puede ser un sitio primario de descomposición de los BCAA. Los autores mostraron entonces que ratones diseñados para carecer (específicamente en el BAT) de una enzima clave requerida para el catabolismo de los BCAA, no podían eliminar el bolo de BCAA en plasma que seguía a una gran ingesta de BCAA. Además, el BAT de los ratones mutantes no activó eficazmente la termogénesis en respuesta al frío. Estos datos revelaron una sorprendente y hasta ahora desconocida dependencia de la termogénesis del BAT sobre el catabolismo de los BCAA, así como una dependencia recíproca de la homeostasis de los BCAA con respecto a este tipo de tejido adiposo.

Figura 1. Tejido adiposo marrón y aminoácidos de cadena ramificada.

Los efectos de la ingesta de aminoácidos de cadena ramificada (BCAA) se equilibran con el catabolismo de los BCAA en numerosos órganos. Yoneshiro y sus colegas reportaron que el tejido adiposo marrón (BAT) contribuye a este catabolismo, e identificaron al SLC25A44 como el transportador clave de los BCAA hacia las mitocondrias, el sitio de catabolismo. Los ratones con alta actividad del BAT (Panel A) tienen una mayor capacidad de catabolizar los BCAA que los animales con baja actividad del BAT, lo que potencialmente conduce a niveles más altos de BCAA en plasma en esta última población (Panel B). Se cree que las elevaciones en los BCAA contribuyen a la resistencia a la insulina en la diabetes a través de mecanismos que aún se desconocen. Por lo tanto, la activación del catabolismo de los BCAA en el BAT puede proporcionar un nuevo enfoque para tratar la resistencia a la insulina en humanos.

El estudio de Yoneshiro y sus colegas no aborda el mecanismo por el cual los BCAA causan resistencia a la insulina. Pero el estudio apunta directamente al BAT como un sitio importante de control del catabolismo de estos aminoácidos y por lo tanto de la resistencia a la insulina, al menos en modelos animales (figura 1). Los hallazgos también sugieren que niveles más bajos de funcionalidad en el BAT en personas con síndrome metabólico podrían explicar en parte las elevaciones observadas en los BCAA plasmáticos de estos pacientes. De hecho, algunos estudios epidemiológicos han correlacionado la actividad de BAT con una mejora de la sensibilidad a la insulina independiente del peso corporal (DOI: 10.1016/j.cmet.2015.09.007 & DOI: 10.1152/ajpregu.00443.2017); la depuración de los BCAA plasmáticos mediada por el BAT puede explicar en parte estas observaciones.

De forma tentadora, el estudio de Yoneshiro y sus colegas sugiere que la activación de la termogénesis en el tejido adiposo marrón, con el uso de agentes farmacéuticos o de otro tipo, podría representar un nuevo enfoque para tratar la resistencia a la insulina mediante la activación del catabolismo de los aminoácidos de cadena ramificada y, por lo tanto, la reducción de sus niveles sistémicos. El BAT ya ha recibido mucha atención como objetivo potencial para el tratamiento de la obesidad, aunque algunos han cuestionado si los humanos tienen suficiente BAT para alcanzar los niveles de pérdida de calorías necesarios para afectar al peso corporal completo. El estudio sugiere que la activación del BAT podría proporcionar un beneficio alternativo (independiente de la pérdida de calorías): la reducción de los BCAA circulantes. En el mejor de los casos, la activación de la combustión de estos aminoácidos en el tejido adiposo marrón podría proporcionar dos beneficios - tratar tanto la obesidad como la resistencia a la insulina - por el precio de uno.