Es difícil de entender el papel oncogénico de las aberraciones cromosómicas, las anormalidades más frecuentes en el cáncer. Los niños con trisomía 21 (síndrome de Down) tienen 20 veces más de peligro de desarrollar leucemia aguda, incluyendo la leucemia linfoblástica aguda y la leucemia megacarioblástica aguda, lo que sugiere que la trisomía es leucemiogénica. La leucemia megacarioblástica aguda en el síndrome de Down se caracteriza por mutaciones somáticas en el gen GATA1 ligado al cromosoma X, confirmando la interacción con la trisomía 21. Por el contrario, la patogénesis de la leucemia linfoblástica aguda, el tipo más común en niños con síndrome de Down, sigue siendo difícil de conocer.

Investigadores israelíes probaron la hipótesis de que las mutaciones en JAK2 podrían causar la leucemia linfoblástica aguda en personas con síndrome de Down. Se realizó un análisis mutacional del ADN de JAK2 en muestras obtenidas de médula ósea a partir de 88 pacientes con síndrome de Down y leucemia linfoblástica aguda, y de 216 individuos con leucemia linfoblástica aguda esporádica, leucemia megacarioblástica aguda asociada al síndrome de Down y trombocitemia esencial. Las consecuencias funcionales de las mutaciones identificadas fueron estudiadas en células progenitoras hematopoyéticas de ratón.

Se identificaron mutaciones en JAK2 somáticamente adquiridas en 16 (18%) pacientes con síndrome de Down asociado a la leucemia linfoblástica aguda. El único paciente sin asociación entre la leucemia y el síndrome de Down pero con mutación en JAK2, tenía un isocromosoma 21q. Los niños con una mutación JAK2 eran más jóvenes (4,5 años de edad frente a 8,6 años promedio, p < 0,0001) en el momento del diagnóstico. También se identificaron cinco alelos mutantes que afectaban a residuos de arginina altamente conservados (R683). Estas mutaciones primarias “inmortalizaban” las células progenitoras hematopoyéticas de ratón in vitro, y causaban la activación constitutiva Jak/STAT y el crecimiento de células BaF3, que son sensibles a la inhibición farmacológica con inhibidores de JAK. En los estudios de modelización para el dominio pseudoquinasa de JAK2, se encontró que R683 está en una región conservada separada de aquellas implicadas en los trastornos mieloproliferativos.

En conclusión, existe una asociación específica genotipo-fenotipo entre el tipo de mutación somática en el dominio pseudoquinasa de JAK2 y el desarrollo de tumores beta linfoides o mieloides. Las mutaciones R683 definieron un subgrupo de leucemias linfoblásticas agudas especialmente ligadas con la trisomía 21. Inhibidores de JAK2 podrían ser útiles para el tratamiento de esta leucemia.