La diabetes mellitus tipo 2 es una enfermedad metabólica heterogénea caracterizada por la deficiencia de insulina y la resistencia periférica a la insulina. Cuando la resistencia se produce en el hígado, los músculos esqueléticos y el tejido adiposo, como resultado de la obesidad, el estrés, la inflamación y el envejecimiento, liberan una cantidad suficiente de insulina de las células beta-pancreáticas para compensar la resistencia y mantener la glucemia normal. El desequilibrio entre la secreción de insulina estimulada por la glucosa y la resistencia periférica a la hormona provoca el desarrollo de la diabetes mellitus tipo 2. Entre los tejidos periféricos, el hígado, debido a su capacidad para almacenar glucosa en forma de glucógeno y producir glucosa a partir de la degradación del glucógeno o a través de los precursores de la gluconeogénesis, desempeña un papel importante para mantener la concentración normal de glucosa en sangre. Recientemente, se ha informado que una acción prolongada de la exendina-4 (péptido similar al glucagón-1) y el ejercicio físico mejoran la acción de la insulina hepática en ratas diabéticas. Sin embargo, este fenómeno sigue siendo poco conocido.

Sunmin Park y colegas de la Universidad de Hoseo, en Corea del Sur, investigaron el efecto a largo plazo de la exendina-4 y los ejercicios sobre la resistencia a la insulina hepática a través de la modulación de la insuficiencia hepática y/o señalización hipotalámica de la insulina en ratas diabéticas pancreatectomizadas y alimentadas con dietas ricas en grasas. Las ratas fueron divididas en 4 grupos: exendina-4 solamente, exendina-4 más ejercicios, solución salina (control) o sólo ejercicios. A los animales del primer grupo se le administraron 150 pmol/kg de exendina-4 dos veces al día durante 8 semanas, mientras que a los de los grupos de ejercicios se les hizo correr en una cinta con inclinación de 15 grados 20 m/min durante 30 minutos 5 días a la semana.

La exendina-4 redujo los niveles de glucagón en suero en los animales en ayuno. La proteína disminuyó la producción hepática de glucosa en los estados de hiperinsulinemia, y el ejercicio solo también presentó el mismo efecto. Además, el péptido promovió la señalización insulínica hepática potenciando la fosforilación de la tirosina del sustrato 2 del receptor de la insulina sin cambiar la señalización hipotalámica de la insulina. La exendina-4 también aumentó la sensibilización hepática e hipotalámica, sin embargo, los ejercicios mejoraron tanto la señalización hepática como la hipotalámica de la insulina. La exendina-4 y el ejercicio disminuyeron la expresión de la fosfoenolpiruvato carboxiquinasa, que a su vez redujo la producción de glucosa hepática. No se observaron efectos acumulativos entre la exendina-4 y el ejercicio.

En conclusión, la exendina-4 y el ejercicio mejoran la homeostasis de la glucosa hepática mediante la promoción de la señalización de la insulina hepática.