En 1916 von Ecónomo describió la encefalitis letárgica (EL) como un trastorno del sistema nervioso central que se presentaba como una faringitis seguida de un trastorno del sueño, signos de ganglios basales, particularmente parkinsonismo y secuelas neuropsiquiátricas. Desde la epidemia registrada entre 1916 y 1927, se han descrito sólo casos esporádicos. Estudios patológicos revelaron una encefalitis del mesencéfalo y ganglios basales con infiltrados de linfocitos, predominantemente células plasmáticas. La epidemia de EL ocurrida durante el mismo período que la pandemia de influenza del año 1918, vinculó estas dos enfermedades en la literatura médica, sin embargo von Economo y otros científicos contemporáneos pensaron que el virus de la influenza de ese año no fue la causa de la encefalitis letárgica.

Recientes exámenes de material cerebral conservado con EL han fallado en demostrar presencia de ARN de virus influenza contribuyendo a la evidencia que la EL no fue una encefalitis invasiva por el virus. En contraste, los hallazgos de bandas oligoclonales intratecales y los efectos benéficos de los esteroides han sustentado la hipótesis que la encefalitis letárgica pueda ser una enfermedad inmunomediada, recientemente han sido vistos 20 pacientes con un fenotipo similar, 55% de los cuales tuvieron una faringitis precedente. Los pacientes tenían una marcada similitud con la descripción histórica de la EL, es decir, trastornos del sueño (somnolencia, inversión del ciclo sueño vigilia o insomnio), letargia, parkinsonismo, diskinesias y síntomas neurosiquiátricos. El examen del líquido cefalo raquídeo mostró un alza en las proteínas y bandas oligoclonales (75 y 69% respectivamente). Las investigaciones no han encontrado evidencias de encefalitis viral u otras causas reconocidas de parkisonismo de rápido inicio. La resonancia magnética cerebral fue normal en el 60% de los casos pero mostró cambios inflamatorios localizados en la sustancia gris profunda en el 40% de los pacientes.

El Dr. Russell Dale (Neurosciences unit, Meckelenburgh Square, Institute of Child Health, Londres, Reino Unido) y su grupo de colaboradores, investigaron la posibilidad de que este fenotipo pudiese ser un trastorno post infeccioso autoinmune del sistema nervioso central (SNC) y por lo tanto similar al corea de Syndenham. Para ello, en el respectivo estudio, consideraron a todos los pacientes referidos a centros neurolólogicos, entre abril de 1999 y mayo de 2002, con una disfunción del CNS similar al síndrome EL (desórdenes del sueño, letargia, parkinson y desórdenes neurosiquiátricos). Las alteraciones del movimiento fueron registrados en video y repasados por neurólogos, los controles fueron reclutados durante el mismo período que los pacientes.

Los resultados de la investigación, arrojaron que los títulos de antiestreptolisina O (ASO) estuvieron elevados en el 65% de los pacientes. Posteriormente, técnicas de western inmuoblott demostraron que el 95% de los pacientes con encefalitis letárgica tenían autoanticuerpos reactivos contra antígenos presentes en ganglios basales humanos. Estos anticuerpos estuvieron también presentes en LCR de cuatro pacientes testeados. En contraste, anticuerpos reactivos contra los ganglios basales se encontraron en 2 a 4% de niños y adultos que se usaron como control (n = 173, P< 0.0001). Más que mostrar una unión poliespecífica, estos anticuerpos se unieron a autoantígenos neurales comunes de peso molecular 40, 45, 60 y 98 kDa. Comparaciones tisulares regionales demostraron que la mayoría de estos autoantígenos fueron específicos a O enriquecidos en tejidos del SNC. Técnicas de inmunohistoquímica con tinción secundaria localizaron anticuerpos unidos a neuronas más que a poblaciones gliales.

Finalmente, según la publicación, se requieren de futuras investigaciones para determinar si estos anticuerpos afectan la función neuronal (es decir si son anticuerpos neuronales patogénicos). La histopatología en un caso demostró encefalitis estriatal con infiltrado perivenoso de linfocitos T y B. Los investigadores creen que esta encefalitis tipo EL es aún prevalente y proponen que este síndrome puede ser secundario a una autoinmunidad contra neuronas de la sustancia gris profunda.