Fibrosis pulmonar idiopática por telómeros más cortos
La senescencia celular juega un rol importante en el desarrollo de la enfermedad, principalmente respecto al mantenimiento de los telómeros, abriendo campo para la investigación de su tratamiento y cura.
La fibrosis pulmonar idiopática (FPI) es una condición compleja e incurable. El promedio de vida después del diagnóstico es de 3 años y representa alrededor 1% de las muertes anuales en el Reino Unido. En aproximadamente el 20% de los casos se presentan en una forma familiar y con causas genéticas hereditarias para alrededor del 30% de estos casos, siendo la mayorÃa de las variantes asociadas a genes implicados en el mantenimiento de los telómeros. Su interrupción conduce a la senescencia replicativa y a la detención del ciclo celular, un sello molecular del proceso de envejecimiento.Â
La longitud de los telómeros de leucocitos prematuramente acortada se ha relacionado con la FPI y la enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC), con demografÃa similar y factores de riesgo compartidos.Â
Es posible utilizar la técnica genética aleatorización mendeliana para probar la inferencia de una relación causal entre un fenotipo que puede ser genéticamente influenciado (como la longitud de los telómeros) y el resultado de una enfermedad, como la fibrosis quÃstica o EPOC.
Anna Duckworth y su equipo (Universidad de Exeter, Reino Unido) se propusieron utilizar la aleatorización mendeliana para probar la hipótesis de que la longitud de los telómeros es una causal vinculada a la FPI pero no a la EPOC, dado que los defectos genéticos heredados en la producción de telomerasa conducen a fibrosis pulmonar, pero no se ha informado de que provoque EPOC.
La inferencia mendeliana de causalidad de la longitud de los telómeros se hizo para FPI (1.369 casos) y COPD (13.538 casos) contra 435.866 controles del BioBanco de Reino Unido. Las puntuaciones de riesgo poligénico fueron calculadas y se hicieron análisis de aleatorización mendeliana de dos muestras usando siete variantes genéticas asociadas con la longitud de los telómeros, con análisis de replicación para IPF y EPOC.
Una longitud de telómero más corta se asoció con una mayor probabilidad de FPI pero no de EPOC. De manera similar, se encontró una asociación en la replicación en FPI y no en EPOC. El metaanálisis de los resultados de la aleatorización mendeliana de dos muestras proporcionó evidencia que permite inferir que los telómeros más cortos causan FPI, no asà para EPOC.Â
En base a los hallazgos, se plantea que la senescencia celular es una de las principales fuerzas impulsoras de la FPI y la EPOC; el acortamiento de los telómeros podrÃa ser un factor que contribuya a la FPI, lo que sugiere mecanismos divergentes en la EPOC. Definir un papel clave del acortamiento de los telómeros permite un mayor enfoque en los diagnósticos y tratamientos de FPI relacionados con ellos, justificando la investigación de terapias enfocadas en la longitud telomérica.
