Genes podrÃan explicar covid-19 grave en personas jóvenes sanas
Se necesita, con urgencia, conocer los impulsores moleculares de la enfermedad en fase crÃtica para identificar biomarcadores predictivos y objetivos terapéuticos más eficientes.Â
A diferencia de muchas infecciones vÃricas y de la mayorÃa de las infecciones por virus respiratorios, la enfermedad por coronavirus se caracteriza por un espectro complejo y diversificado de manifestaciones clÃnicas. De hecho, tras la infección, los individuos emparejados por edad, sexo y fenotipo pueden clasificarse en cuatro grupos distintos: asintomáticos, pacientes que presentan enfermedades similares a la gripe, pacientes afectados por una disfunción respiratoria que eventualmente necesitan un suministro de oxÃgeno externo y pacientes que sufren un sÃndrome de dificultad respiratoria aguda (SDRA) que necesitan ventilación mecánica invasiva en una unidad de cuidados intensivos (UCI). Aunque el último grupo representa sólo una pequeña fracción de los pacientes con covid-19, este grupo abarca la forma más crÃtica de la enfermedad y tiene una tasa media de mortalidad de aproximadamente el 25%. A pesar de la intensa investigación, la pregunta fundamental de por qué el curso de la enfermedad muestra una diferencia tan marcada en un conjunto de individuos aparentemente indistinguibles sigue sin respuesta.
Un equipo de investigadores franceses y norteamericanos encabezados por Raphael Carapito aislaron cinco genes que son más activos en la población joven con sÃntomas graves de covid-19. Emplearon un análisis multiómico combinado con inteligencia artificial en una cohorte de pacientes jóvenes en la que se excluyeron las principales comorbilidades al inicio.
La cohorte incluyó 47 pacientes "crÃticos" (en la unidad de cuidados intensivos bajo ventilación mecánica) y 25 "no crÃticos" (en una sala de cuidados no crÃticos) con covid-19 y 22 individuos sanos. Los análisis incluyeron la secuenciación del genoma completo, la secuenciación del ARN de la sangre, la proteómica del plasma y de las células mononucleares, el perfil de citoquinas y el inmunofenotipo de alto rendimiento.
Entre los genes expresados de forma diferencial, se observó una regulación al alza de la metaloproteasa ADAM9. Esta firma genética se validó en una segunda cohorte independiente de 81 pacientes crÃticos y 73 recuperados con covid-19 y se confirmó además a nivel transcripcional y proteico, asà como por la actividad proteolÃtica. La inhibición de ADAM9 ex vivo disminuyó la captación y replicación del coronavirus en las células epiteliales del pulmón humano.
En conclusión, el estudio presenta una investigación multiómica detallada de una cohorte bien caracterizada de pacientes crÃticos de covid-19, jóvenes y previamente sanos, en comparación con no crÃticos y controles sanos. Además de descubrir un panorama de cambios moleculares en la sangre de los pacientes crÃticos, se aplicó una estrategia de IA/ML basada en datos, que era independiente del conocimiento biológico previo y por lo tanto, minimizaba los posibles sesgos de anotación para obtener información sobre la patogénesis de la covid-19 y proporcionar posibles objetivos de diagnóstico, pronóstico y terapéuticos que podrÃan ser útiles para combatir la pandemia.
