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16 Mayo 2023

Glioblastoma secuestra redes neuronales con trombospondina-1

Estos cambios influyen en el circuito ligado a la cognición y podrían influir en la supervivencia de un paciente. 

Los tumores cerebrales malignos, como los glioblastomas, existen en el contexto de complejos circuitos neuronales. La actividad neuronal promueve el crecimiento del glioma a través de la señalización paracrina (neuroligina-3 y factor neurotrófico derivado del cerebro [BDNF]) y AMPAR (receptor del ácido α-amino-3-hidroxi-5-metil-4-isoxazol propiónico) mediada por la sinapsis electroquímica excitatoria.

Investigadores de la Universidad de California en San Francisco (USA) examinaron cómo los cambios neuronales inducidos por el glioma influyen en el circuito cerebral subyacente a la cognición y si estas interacciones pueden influir en la supervivencia de un paciente.

El paper encuentra que los gliomas, un tipo de célula formadora de tumores, pueden alterar los circuitos neuronales funcionales en el cerebro . Esto da como resultado la activación de la materia blanca infiltrada en el tumor más allá de las regiones corticales habituales reclutadas en un cerebro sano durante las tareas de lenguaje que involucran la recuperación léxica.

El procesamiento neuronal del habla puede variar según la complejidad de las palabras y la frecuencia de uso. Vocalizar palabras de uso menos frecuente requiere una coordinación más compleja. Los investigadores determinaron la capacidad de decodificación de las señales neuronales de la corteza de apariencia normal e infiltrada por glioblastoma utilizando un clasificador de regresión logística para distinguir entre condiciones de prueba de palabras de baja y alta frecuencia.

Los pacientes con glioma a menudo experimentan problemas de recuperación léxica, pero se desconocía si los tumores remodelan o destruyen los circuitos neuronales en la vía del proceso.

En condiciones experimentales, el tejido cerebral normal produjo una decodificación por encima del azar entre ensayos de palabras de baja y alta frecuencia. Por el contrario, el tejido cerebral infiltrado con glioblastoma no descodificó las pruebas.

Usando grabaciones cerebrales intracraneales durante tareas de lenguaje de recuperación léxica, biopsias de tejido tumoral y experimentos de biología celular, el equipo encontró gliomas que remodelaban físicamente los circuitos neuronales funcionales. Las respuestas neuronales relevantes para la tarea activaron áreas de la corteza infladas por el tumor mucho más allá de las regiones corticales que normalmente se reclutan en el cerebro sano. Las biopsias de estas, que exhiben una alta conectividad funcional con el resto del cerebro, se enriquecieron con una subpoblación específica de glioblastoma que muestra un fenotipo sinaptogénico y neurotrófico distinto: el factor sinaptogénico trombospondina-1 (TSP-1).

TSP-1 es un factor sinaptogénico secretado en el cerebro sano por los astrocitos y está asociado con el ensamblaje de circuitos neuronales, incluidos los genes asociados con la sinapsis y los genes de búsqueda de axones. 

El estudio encontró que la retroalimentación entre los gliomas de alto grado y las redes neuronales era bidireccional: la actividad neuronal promovía el crecimiento del glioma y los gliomas aumentaban la excitabilidad neuronal. Las células malignas que expresan TSP-1 interactuaron con señales neuronales, exhibiendo un perfil sinaptogénico, proliferativo, invasivo e integrador. Los tumores TSP-1 estaban efectivamente secuestrando la función cognitiva, el acto de recuperación del léxico, para impulsar su crecimiento y crear más conexiones más allá del proceso de recuperación habitual para promover su propagación.

En una etapa adicional del estudio, los ratones con conectividad funcional entre el tumor y el resto del cerebro tuvieron una supervivencia general más corta que aquellos sin células malignas que expresan TSP-1. El grado de conectividad funcional entre el glioblastoma y el cerebro normal se correlacionó negativamente tanto con la supervivencia del ratón como con el desempeño humano en las tareas del lenguaje .

La inhibición de TSP-1 usando el fármaco gabapentina aprobado por la FDA disminuyó la proliferación de células de glioblastoma y la sincronía de la red, lo que sugiere una posible estrategia futura de intervención terapéutica.

Fuente bibliográfica

DOI: 10.1038/s41586-023-06036-1

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