La demencia representa un desafío epidemiológico y de salud pública cuyo desarrollo fisiopatológico abarca décadas, posicionando a la mediana edad como una ventana crítica para identificar factores modificables. La resistencia a la insulina se considera un determinante temprano del deterioro cognitivo, afectando la plasticidad sináptica, el metabolismo energético neuronal, la fosforilación de tau y la patología amiloide. Aunque la resistencia a la insulina se ha relacionado con la enfermedad de pequeños vasos cerebrales —evidenciada mediante hiperintensidades de la sustancia blanca (HSB)— y con alteraciones del flujo sanguíneo cerebral (FSC), las vías fisiopatológicas precisas en fases subclínicas permanecen inciertas.

Este estudio, liderado por Rohith Erukulla de la Universidad de Oxford en el Reino Unido, evaluó las asociaciones entre la sensibilidad a la insulina, marcadores neurovasculares, estructura cerebral y función cognitiva en adultos de mediana edad cognitivamente sanos. 

Se realizó un análisis transversal secundario de la cohorte observacional PREVENT Dementia. Se evaluaron 355 participantes cognitivamente sanos con edades comprendidas entre 40 y 59 años (edad promedio: 51,45 años). La sensibilidad a la insulina se determinó de forma continua mediante el índice HOMA-IR a partir de muestras plasmáticas en ayunas. Mediante resonancia magnética 3T (secuencias FLAIR, T1w y ASL), se cuantificó la carga de HSB frontal, el volumen hipocámpico y el FSC global. El rendimiento cognitivo global se midió mediante la batería neuropsicológica COGNITO. 

En el análisis multivariable, la menor sensibilidad a la insulina se asoció significativamente con una mayor carga de HSB frontal (β= 0,118; p= 0,026) y un menor rendimiento cognitivo global (β= -0,132; p= 0,012). En el modelo totalmente ajustado por HSB frontal, volumen hipocámpico y FSC, la asociación directa entre valores más elevados de HOMA-IR y cognición se mantuvo significativa (β= -0,123; p= 0,021). No se observó asociación con el FSC global (β= -0,019; p= 0,74). Además, los análisis confirmaron una vía directa entre un HOMA-IR elevado y la cognición (β= -0,055; p= 0,042) y una tendencia con la carga vascular frontal (β= 0,097; p= 0,06). La vía indirecta mediada por la carga vascular no fue estadísticamente significativa (efecto indirecto: -0,003; IC 95%: -0,009 – 0,003; p= 0,23).

En conclusión, la resistencia a la insulina en la mediana edad se vincula de forma directa con diferencias cognitivas subclínicas y daño microvascular frontal a través de vías metabólicas y vasculares parcialmente paralelas, e independientes de la atrofia hipocámpica o la hipoperfusión global. Desde la perspectiva clínica, estos hallazgos justifican la investigación de la sensibilidad a la insulina como una diana metabólica modificable clave para intervenciones tempranas en la prevención de la demencia antes de que emerjan marcadores neurodegenerativos irreversibles.