Factor de necrosis tumoral alfa y colitis asociadas a cáncer de colon

El cáncer de colon es una de las complicaciones más graves de la enfermedad inflamatoria intestinal crónica. El riesgo oscila del 2% entre los pacientes que han tenido colitis durante 10 años al 18% entre los que la han padecido durante 30 años. Un ensayo clínico con infliximab, anticuerpo monoclonal humanizado contra el factor de necrosis tumoral alfa, mostró eficacia en el tratamiento de pacientes con colitis ulcerosa moderada a severa. Un reciente estudio realizado por Boryana K. Popivanova y colegas (J Clin Invest 2008; 118:560-70) arroja indicios sobre algunos de los mecanismos moleculares que subyacen bajo este efecto terapéutico y sugiere un papel de los anticuerpos anti-TNF-alfa en la prevención de la colitis asociada al cáncer de colon.

Los investigadores construyeron un modelo animal de colitis crónica en ratones mediante la administración oral de dextrán sulfato sódico, resultando un patrón histológico de la inflamación, similar a la humana en la colitis ulcerosa, entonces, el cáncer de colon se desarrolló en algunos de estos ratones. El pretratamiento de los animales con azoximetano aumentó la incidencia en aproximadamente un 100%.

El grupo de Popivanova observó un aumento en los niveles de TNF-alfa y del receptor p55 (receptor de TNF-alfa) en la infiltración de las células inmuno mononucleares de la mucosa y submucosa colónica - antes de que el desarrollo tumoral - en los ratones tratados con dextrán sulfato sódico y azoximetano. A continuación, los docentes utilizaron animales deficientes para el receptor p55. En la administración de dextrán sulfato sódico y azoximetano, los animales tenían menos infiltrado inflamatorio, menos daño a los tejidos y pocos cánceres en comparación al tipo salvaje que también habían recibido DSS. De este modo, la incapacidad de las células inmunitarias para unirse a TNF-alfa suprimió el crecimiento del cáncer de colon. Boryana Popivanova y colegas también tomaron nota del bajo número de neutrófilos y macrófagos, así como los disminuidos niveles de expresión de la ciclooxigenasa-2 (COX-2) en estas células, además de la escasa concentración de quimiocinas en los colon afectados de los ratones “knoc-kout” (figura 1).

Popivanova y colegas recientemente demostraron que la administración de etanercept, anticuerpo monoclonal del factor de necrosis tumoral alfa (TNF-alfa), a un modelo murino de colitis asociada a cáncer de colon (inducido por dextrán sulfato sódico y azoximetano) reprimió la inflamación y el número y tamaño de los tumores. Por otra parte, en comparación con ratones con receptores de TNF, los animales deficientes para el receptor de TNF presentaron menos inflamación y tumores más pequeños que aquellos bajo tratamiento con dextrán sulfato sódico y azoximetano. COX-2 se refiere a la ciclooxigenasa-2.

Los autores pusieron a prueba el efecto del etanercept, un anticuerpo monoclonal que se une a TNF-alfa, en el desarrollo de la colitis y el cáncer de colon en ratones tipo silvestre. Se observó que cuando este agente fue administrado después del dextrán sulfato sódico y el azoximetano, disminuyo el daño tisular dando lugar a niveles bajos de infiltrado inflamatorio y de quimiocinas derivadas de neutrófilos y de macrófagos. Por otra parte, en comparación con los ratones del grupo control que no habían sido tratados con etanercept después de la administración de dextrán sulfato sódico y azoximetano, la expresión de COX-2 en células del infiltrado inflamatorio del colon de ratones tratados con etanercept fue igualmente reprimida. La reducción de la severidad de la colitis y el número y tamaño de los tumores en los ratones tratados fue compatible con estas observaciones (figura 1). Por otra parte, los tumores desarrollados en estos ratones estaban pobremente vascularizados; en donde la angiogénesis tumoral parece haber sido afectada - posiblemente debido a la supresión de la expresión de COX-2 (COX-2 convierte el ácido araquidónico a prostaglandina H2, la que a su vez da lugar a la prostaglandina E2, un conocido mediador de la angiogénesis). La escasez de COX-2 puede proteger contra el desarrollo cancerígeno del colon a través de un segundo mecanismo. Se sabe que la prostaglandina E2 facilita la integración del virus del tumor mamario vía beta-catenina, la que promueve el crecimiento celular. Popivanova y colegas observaron un aumento de la expresión de beta-catenina en los tumores de ratones no tratados en comparación a los tratados con etanercept.

El tratamiento a largo plazo con 5-aminosalicilatos debería inducir la remisión y prevenir la recaída de la colitis, y por ende, disminuir el peligro de cáncer asociado a la enfermedad inflamatoria intestinal crónica. Dicho esto, lamentablemente, los pacientes que reciben este esquema suelen tener una recaída y se encuentran en mayor riesgo para el cáncer de colon. Los corticosteroides sistémicos han demostrado efectos protectores, pero estos beneficios se ven empañados por los riesgos a largo plazo de la terapia, lo que no se recomienda para el tratamiento de mantención. A pesar de que la enfermedad inflamatoria intestinal asociada al cáncer de colon por lo general se desarrolla durante varios años, y la terapia con anticuerpos monoclonales TNF-alfa es costosa y con riesgos, el estudio de Popivanova y colaboradores proporciona apoyo para las investigaciones con anticuerpos monoclonales TNF-alfa humanizados para impedir el desarrollo del cáncer de colon en pacientes con colitis ulcerosa.