El escudo dorado del Staphylococcus aureus
En los últimos 20 años, ha habido un fuerte crecimiento en la prevalencia de las infecciones bacterianas resistentes a antibióticos, tanto en hospitales como en la comunidad. Por ejemplo, en la actualidad, en los Estados Unidos se atribuyen más muertes al Staphylococcus aureus meticilino-resistente que a las infecciones por VIH/SIDA. Lamentablemente, durante el mismo tiempo, se ha producido una disminución en la tasa de descubrimientos de nuevos antibióticos, creando una necesidad apremiante para el desarrollo de terapias actualizadas dirigidas a las enfermedades infecciosas. Un nuevo enfoque podría ser la neutralización específica de los factores de virulencia bacteriana, y con ello, obligar a los microbios patógenos “rendirse” ante el sistema inmune innato.
En S. aureus, un importante factor de virulencia es el pigmento carotenoide estafiloxantina. Éste actúa como un antioxidante, con sus numerosos dobles enlaces conjugados que permiten la desintoxicación de las especies reactivas del oxígeno (EROs) generadas por el sistema inmune del hospedador, como el O2, H2O2 y HOCl. Las bacterias que carecen de los pigmentos carotenoides crecen normalmente, pero son rápidamente eliminadas por las EROs de los neutrófilos del hospedador y son deficientes para generar la formación de abscesos en la piel. El bloqueo de la biosíntesis de la estafiloxantina es, por tanto, una diana terapéutica potencialmente atractiva.
Staphylococcus aureus, estafiloxantina y enfermedades
Las infecciones causadas por Staphylococcus aureus, en particular aquellas que son resistentes a la meticilina y a los antibióticos beta lactámicos - denominadas infecciones S. aureus meticilino-resistentes (SAMR) - han sido declaradas ineludibles para la salud pública. Un reciente informe de los Centros para el Control y Prevención de Enfermedades (CDC) calcula que 18650 personas en los Estados Unidos han muerto a causa de estas afecciones invasivas durante el 2005. Un nuevo enfoque terapéutico para su manejo, por lo tanto, sería de gran utilidad clínica.
El desarrollo de “modernos” antibióticos para tratar las infecciones por SARM se ha ralentizado por razones complejas. Algunos investigadores han señalado la falta de nuevos objetivos microbianos. De hecho, la mayoría de los agentes que se utilizan actualmente están dirigidos contra el metabolismo de la pared celular de la bacteria, la maquinaria de síntesis de proteínas o una única vía de biosíntesis bacterial. Orientarse hacia una vía común en bacterias y seres humanos no sólo eliminaría al microorganismo sino que también podría incurrir en indeseables eventos adversos.
Recientemente, Chia-I Liu y colegas (Science 2008; 319:1391-1394), observaron que la síntesis de estafiloxantinas, pigmentos carotenoides que otorgan el color amarillo dorado de los aislados clínicos de S. aureus, puede controlarse en gran medida a través de un inhibidor de la escualeno sintetasa, agente que inhibe la síntesis del colesterol. Es probable que el inhibidor tenga pocos efectos tóxicos, ya que sólo se ataca la síntesis del colesterol, el cual está presente en el suero o en la dieta. El grupo de Chia-I Liu también determinó que el inhibidor de la escualeno sintetasa humana disminuía fuertemente la biosíntesis de la estafiloxantina in vitro. Ellos inocularon ratones por vía intraperitoneal con cepas de S. aureus pigmentadas denominadas ATCC 27659 o con mutantes isogénicos que carecían de los genes de la deshidroescualeno sintasa. La comparación de la inoculación intranasal demostró que la tasa y magnitud de la colonización para las dos cepas no difirieron. También mostraron que el tratamiento de ratones con el inhibidor de la deshidroescualeno sintasa después de la inoculación intraperitoneal dio lugar a una mayor cantidad de bacterias muertas, manifestado por la menor carga bacteriana en los riñones de los animales.
El éxito de este enfoque depende en gran medida de una vía (figura 1) utilizada en las primeras etapas de las síntesis de estafiloxantina y del escualeno, precursores del colesterol. Liu y colegas afirmaron que la estafiloxantina puede ser un factor de virulencia en las infecciones por S. aureus debido a su capacidad para “limpiar” las especies moleculares antibacterianas tales como el anión superóxido, peróxido de hidrógeno y ácido hipocloroso, generadas principalmente por los neutrófilos del sistema inmunológico del hospedador.
Pasos en común para la síntesis de colesterol en los seres humanos y de estafiloxantina en Staphylococcus aureus. La escualeno sintetasa es la enzima inhibida por el compuesto descrito por Liu y colaboradores.
El concepto de patogenicidad opuesta mediante la inhibición de la síntesis de un factor de virulencia es nuevo. Si va a ser clínicamente aplicable exige la realización de nuevas pruebas, posiblemente incluyendo la orientación de otros componentes de la síntesis de estafiloxantina u otros factores de virulencia, toxinas o adesinas. La importancia relativa de estos factores está todavía por verse.
Aún son necesarios muchos pasos para traducir esta observación a su uso clínico. Liu y colaboradores estudiaron sólo una cepa de S. aureus, su relación con otras cepas es incierta. Algunos aislados no producen estafiloxantina, deducido por su falta de pigmentación amarilla en los medios sólidos. La disminución de las bacterias sobrevivientes en el riñón después de la inoculación parenteral es coherente con un efecto terapéutico, por cuanto también debería hacerse la prueba a otros órganos y a otras vías de inoculación. Por otra parte, el efecto de las bacterias varía entre los animales estudiados; identificar las causas de esta diferencia puede ayudar a orientar nuevas investigaciones.
S. aureus es un germen comensal que coloniza la piel y las mucosas, como la nariz, faringe y vagina. En un momento dado, aproximadamente un 25 a un 40% de las personas están colonizadas con S. aureus. La mera presencia del organismo en la nariz o en la piel no parece provocar una respuesta, por lo que el inhibidor de la estafiloxantina utilizado en esta configuración, no tuvo ningún efecto sobre S. aureus.
La enfermedad es producida por uno de varios mecanismos (figura 2). Una violación de la barrera mucosal o de la piel puede permitir la multiplicación oportunista de las bacterias en los tejidos subcutáneos y, por tanto, dar lugar a una infección de la piel o de los tejidos blandos; seguido de una enfermedad invasiva poco frecuente. Muchos son los neutrófilos incorporados para el emplazamiento de este evento. Un inhibidor de la síntesis de la estafiloxantina puede detener la progresión de la infección. Otra vía de infestación es por inhalación; estableciéndose una neumonía primaria que puede ser necrotizante. Una infección precedente con un virus, como el de la gripe, puede predisponer a las personas a esta forma de infección. No está claro si la producción de estafiloxantina sea capaz de influenciar este escenario. De vez en cuando, una enfermedad grave (por ejemplo, una toxicosis sistémica como el síndrome de shock tóxico) ocurre sin la migración de S. aureus desde la mucosa superficial; en donde, una o una variedad de toxinas o superantígenos inician una cascada de respuestas del hospedador para ser expulsadas. Es poco probable que la mayor eliminación de neutrófilos afecte críticamente el curso de la toxinosis.
Diferentes tipos de síndromes clínicos caracterizan las interacciones entre S. aureus y los seres humanos. La participación de neutrófilos con la patogénesis del síndrome varía, por lo que también se espera que varíe la eficacia de un inhibidor de la escualeno sintetasa. La investigación de Chia-I Liu Liu observó un importante efecto de un inhibidor de la escualeno sintetasa después de la carga intraperitoneal con S. aureus. Este escenario de infección experimental se asemeja a una bacteriemia y sepsis en pacientes con el síndrome, posiblemente asociado con infección al endotelio.
Aunque la mayoría de las afecciones por S. aureus, al llegar al torrente sanguíneo, se ven limitadas por los mecanismos de defensa del hospedador, pudiese producirse una infección intravascular o metastásica. La inoculación intraperitoneal utilizada por Liu y colaboradores se asemeja más a una enfermedad invasiva, y es en este contexto, tal vez en combinación con otro agente antiinfectivo como un compuesto antibacteriano convencional, que la investigación se muestre más prometedora.
El S. aureus es una especie dinámica, dotada de una serie de adesinas y factores de virulencia, por cuanto se adapta fácilmente a una variedad de entornos. Por esto, parece poco probable que el criterio utilizado por los investigadores vaya a resolver el dilema terapéutico creado por cepas resistentes. Sin embargo, abre la puerta a una nueva línea de investigación clínicamente relevante.
Fuente bibliográfica
Removing the Golden Coat of Staphylococcus aureus
Robert S. Daum, M.D.
Department of Pediatrics, Section of Infectious Diseases, University of Chicago, Chicago, USA.
N Engl J Med. 2008 Jul 3;359(1):85-7
