Parchando un intestino que se filtra

En los pacientes con enteropatía por pérdida de proteína, la mucosa intestinal no funciona completamente como una barrera capaz de separar el cuerpo del mundo exterior. El suero y las proteínas rápidamente escapan hacia las heces, causando diarrea, hipoalbuminemia y algunas veces la muerte. Un reciente estudio de L. Bode y colegas (Clin Invest 2008; 118:229-238) señaló que la enfermedad podría estar relacionada con la pérdida de proteínas de sulfato de heparina que normalmente se expresan en células intestinales. Sorprendentemente, los investigadores también demostraron que la condición puede ser tratada con éxito mediante los nuevos análogos de sulfato de heparina.

Para que el intestino absorba los nutrientes de manera normal, primero tiene que separar efectivamente la lámina propia del lumen intestinal (figura 1A). Esta función de barrera está totalmente suscrita por una sola capa de células epiteliales superficiales dispuestas linealmente sobre la mucosa y, en particular, adheridas entre sí a fin de sellar el espacio entre ellas. Las proteínas que se unen a las membranas entre las células adyacentes forman las denominadas uniones intercelulares estrechas, las uniones de adherencia y los desmosomas. Para la mayoría de los solutos difusibles, incluido las proteínas del suero, la naturaleza de estas uniones define la permeabilidad intestinal.

En el cuadro A, el ratón con un intestino normal realiza una eficaz barrera contra la libre difusión de ciertos iones, nutrientes, proteínas, bacterias y toxinas a fin de separar eficazmente el lumen intestinal (exterior) y la lámina propia (interior). En el cuadro B, tal como constató L. Bode y colaboradores, los ratones deficientes en sindecano-1 tienen disminuida la función barrera del intestino, como resultado de defectuosas uniones intercelulares y el aumento de escapes paracelulares (línea roja discontinua) o el mayor transporte de proteínas transcelulares (línea roja continua). En el cuadro C, los ratones deficientes de sindecano-1 tratados con citoquinas inflamatorias (como el factor de necrosis tumoral alfa [TNF-alfa] y el interferón gamma) o tratados quirúrgicamente para aumentar la presión de la vena porta presentaban una gran cantidad de uniones intercelulares defectuosas y grandes fugas de proteínas (líneas rojas discontinuas), en consonancia con la enteropatía por pérdida de proteínas. En el cuadro D, las infusiones de análogos de sulfato de heparina invirtieron completamente la disfunción de la barrera intestinal observada en los ratones deficientes de sindecano-1 y tratados con citoquinas inflamatorias.

En realidad, las uniones intercelulares son muy dinámicas, especialmente en el intestino, donde las células epiteliales superficiales están en constante regeneración y movimiento a lo largo del eje cripta/vellosidad. Pueden ser remodeladas rápidamente en respuesta a las necesidades de absorción de nutrientes, inflamación de la mucosa y reparación de heridas. Se han establecido algunos estímulos fisiológicos asociados, en especial la liberación de citoquinas inflamatorias como el factor de necrosis tumoral alfa (TNF-alfa) y el inicio de la absorción de glucosa después de las comidas. Otros estímulos y mecanismos mediante el cual se regula la función barrera del intestino aún permanecen desconocidos.

L. Bode y colaboradores probaron la idea de que las proteínas de sulfato de heparina afectan la barrera intestinal. Éstas tienen grandes dominios extracelulares muy glucosilados, tipo heparina, fijados a la membrana plasmática de la proteína (sindecanos) o por apego a una membrana gicolipídica (glipicanos). Debido a que los dominios tipo heparina pueden unirse a múltiples proteínas con diversas funciones, las proteínas de sulfato de heparina pueden influir en una variedad de moléculas, tipos celulares y procesos. Aunque estas proteínas no son componentes estructurales de las uniones intercelulares, hay bastante evidencia de que su pérdida intestinal de alguna manera está relacionada con la enteropatía por pérdida de proteína, y, por inferencia, a las uniones intercelulares defectuosas.

El grupo de Bode encontró que los ratones manipulados genéticamente para carecer de la proteína de sulfato de heparina predominantemente intestinal, llamada sindecano-1 eran incapaces de mantener una barrera intestinal normal, al evaluar la fuga de proteínas séricas en el lumen intestinal (figura 1B y 1C). El tratamiento de estos animales con citoquinas inflamatorias TNF-alfa e interferón gamma exacerbó la barrera defectuosa, compatible con la sospecha del papel de estas citoquinas en la patogénesis de la enteropatía por pérdida de proteína, Similares resultados se observaron cuando los ratones deficientes en sindecano fueron intervenidos quirúrgicamente a fin de aumentar la presión de la vena porta, otro factor de riesgo para el desarrollo de enteropatía por pérdida de proteínas en los seres humanos. Sorprendentemente, en el modelo de citoquinas para la enfermedad, las infusiones con análogos de sulfato de heparina corrigieron el defecto de la barrera intestinal.

Estos resultados son altamente satisfactorios ya que ahora sabemos que las proteínas de sulfato de heparina son esenciales para la barrera intestinal y presumiblemente para la formación de uniones epiteliales y su mantención. Pero, ¿cómo puede ser esto? Una posibilidad es que el proteoglicano sulfato de heparina extracelular de alguna manera ayude a establecer las adherencias célula-célula o célula-matriz necesarias para la formación de uniones intercelulares. Esta función de los sindecanos en las adherencias célula-matriz es evidente en otros sistemas celulares. Esta teoría explicaría también cómo los análogos de sulfato de heparina solubles podrían reponer la función barrera. Alternativamente, los proteoglicanos sulfato de heparina podrían ser necesarios para unirse a los factores de crecimiento o a citoquinas, esenciales para asegurar el fenotipo del epitelio intestinal y mantener intacta la formación de uniones intercelulares.

Sin embargo, hay un error en este argumento. Cuando se examinó con microscopio electrónico, no se pudo demostrar un desglose de las uniones intercelulares en ratones deficientes de sindecano-1 a menos que también fuesen tratados con citoquinas inflamatorias para inducir los síntomas de la enteropatía por pérdida de proteína. Según lo propuesto por L. Bode y colaboradores, es posible que, a falta de otros agentes promotores, la pérdida de proteínas de sulfato de heparina pueda causar un defecto en la función barrera a través de un mecanismo independiente a la formación de uniones o el mantenimiento. Si es así, entonces las proteínas de sulfato de heparina tendrían que actuar afectando las vías transcelulares de transporte de proteínas. Estas vías existen, pero normalmente son específicas para determinadas proteínas, como las inmunoglobulinas.

Clínicamente, los datos descritos por Bode y colegas son muy interesantes. Están en plena consonancia con anteriores observaciones clínicas y de laboratorio, y proporcionan un concepto unificador para describir la patogénesis de la enteropatía por pérdida de proteína. Tal vez lo más importante, es que se sugiere una posible estrategia para el tratamiento, debido a que los análogos de la heparina que recuperan la función barrera tienen desactivada su capacidad para inhibir los factores de coagulación, lo que reduce la probabilidad de posibles efectos tóxicos. Se necesitarán muchos estudios preclínicos para definir y probar mejor la eficacia clínica y su seguridad, pero las posibilidades de éxito son claras y el esfuerzo digno. Este enfoque también podría ser considerado para el tratamiento de otras patologías intestinales, como la enfermedad inflamatoria crónica del intestino, lo que, al igual que la enteropatía por pérdida de proteínas, está causada parcialmente por una defectuosa función de barrera.