Lesión índice y el origen del cáncer

El cáncer de próstata es una desconcertante enfermedad maligna. Su larga historia natural señala que los hombres que reciben el diagnóstico a los 50 o 60 años no requieren necesariamente tratamiento. La mayoría de ellos no mueren antes de tiempo, ni tienen una peor calidad de vida si se deja sin tratamiento. El problema es que no existe una forma definitiva para identificar a los que puedan morirse por la enfermedad. Entonces, los esfuerzos están centrados en reducir la considerable carga impuesta por las complicaciones relacionadas con la terapia.

El uso de una evaluación formal e informal ha dado lugar a un aumento dramático en el número de cánceres clínicamente insignificantes que están siendo detectados. Cada año, es diagnosticado en más de 250.000 hombres en los Estados Unidos, y la mayoría se somete a cirugía o radioterapia. Sin embargo, estos tratamientos causan impotencia (en el 50% de los casos), incontinencia (en el 5 a 10% de los casos), y efectos tóxicos rectales, como diarrea, sangrado y proctitis (en el 5 a 20% de los pacientes). Ensayos controlados aleatorios realizados en Estados Unidos y Europa han demostrado que su detección, en el peor de los casos, no reduce la mortalidad y, a en el mejor, evita la muerte de 1 hombre por cada 48 que sean tratados en un período de 10 años. Con los años, se han desarrollado numerosos modelos de predicción para clasificarlos como de bajo o alto riesgo de muerte. El hecho que estos modelos se deriven de una serie de casos que utilizan marcadores indirectos de la progresión en lugar de mortalidad hace que sean poco ideales.

En este sentido, el estudio realizado por Wennuan Liu y colegas (Nat Med 2009; 15:559-565), sugiere que una sola célula precursora es responsable de generar la enfermedad metastásica. Los investigadores crearon el proyecto PELICAN (Project to Eliminate Lethal Prostate Cance) en 1994, en que a los hombres con cáncer de próstata se les pidió donar sus órganos en caso de muerte por la enfermedad. El grupo de W. Liu pudo analizar 94 muestras de tejido maligno de sitios de metástasis en 30 hombres que habían fallecido debido a la diseminación de la enfermedad. Usando ensayos de resolución de todo el genoma para polimorfismos de nucleótido único y de número copias, los investigadores concluyeron que las diferencias anatómicas y metastásicas en el mismo paciente se originaban de una célula precursora única (figura 1). Estos resultados deberían tener implicaciones más allá de las propias sugerencias realizadas por los investigadores.

Un reciente estudio de Wennuan Liu y colaboradores demuestra que las metástasis en el cáncer de próstata tienen un origen común, es decir, proceden de un mismo clon. Si la única lesión alberga este clon metastásico, ésta se podría identificar con precisión y, probablemente, disminuir los efectos secundarios del tratamiento. Las lesiones de otro tipo (representado como células púrpuras en la próstata) deberían ser vigiladas.

Hasta hace poco, nadie se preguntaba si toda la próstata debería someterse a la extirpación quirúrgica o ser tratada con radiaciones ionizantes. Dado que el cáncer es generalmente multifocal, el tratamiento de toda la glándula ha sido la práctica estándar. Las estrategias de investigación se han centrado en el perfeccionamiento de estas terapias radicales a través del uso de la cirugía laparoscópica o robótica y la radioterapia de intensidad modulada, sin embargo, estos enfoques han tenido poco éxito en el esfuerzo por reducir la toxicidad. El problema es que los manejos dirigidos a toda la glándula provocan daños en las estructuras circundantes, como el cuello de la vejiga, los haces neurovasculares, el esfínter externo, y el recto.

La terapia focal ha sido sugerida como una forma de evitar este "daño colateral". Se basa en la idea de que el manejo del cáncer de próstata localizado puede preservar el órgano, enfoque adoptado en casi todos los otros tumores sólidos. En otras palabras, la ablación de sólo las áreas malignas, junto con un margen de tejido normal, y la preservación de la próstata normal y las estructuras circundantes ayudaría a reducir los efectos secundarios. Los esfuerzos de investigación en este ámbito se han centrado en el 20% a 30 de los hombres que tienen cáncer unilateral o unifocal.

Aquí es donde los resultados de W. Liu y colegas tienen relevancia. Hay evidencia creciente de que el foco más grande del tumor dentro de la próstata (llamada la lesión índice), conduce la historia natural del cáncer de próstata. Las características patológicas de la lesión índice, es decir, el grado y presencia o ausencia de la extensión extracapsular, generalmente indican el pronóstico. Tanto la hipótesis de la lesión índice y el origen monoclonal del cáncer de próstata metastásico abren el camino a una terapia focal en la mayoría de los hombres que tengan enfermedad multifocal y bilateral, en el que sólo la lesión clínicamente importante podría ser extirpada.

Lamentablemente, el grupo de W. Liu no fue capaz de proporcionar un análisis histológico y genómico detallado de las lesiones individuales dentro de la próstata. Ya que los hombres que donaron sus órganos para este estudio tenían, por definición, la enfermedad localmente avanzada y habían recibido terapia de deprivación de andrógenos, poseían próstatas pequeñas con focos individuales indistintos, carentes de las características histológicas que hubiesen permitido su clasificación.

La pregunta clave sigue siendo: ¿la lesión índice de la célula precursora única da lugar a la progresión de las metástasis, y la muerte? Incluso si la lesión índice no es la culpable, los investigadores deben centrarse ahora en la identificación de una lesión maligna que albergue al clon metastásico. Una vez que un medio de identificación pueda ser determinado, se justificaría realizar ensayos clínicos para analizar el efecto de la ablación de la lesión única. Respecto a esto, un resultado positivo podría tener implicaciones importantes para los hombres con cáncer de próstata que actualmente sufren muchos daños relacionados con el tratamiento.