Ácidos grasos y la retinopatía

La degeneración macular relacionada con la edad (DMAE) y la retinopatía diabética son dos enfermedades oculares que causan ceguera. La retinopatía del prematuro genera discapacidad visual a través de los años. Un reciente estudio de Przemyslaw Sapieha y colegas (Sci Transl Med 2011;3:69ra12-69ra12) concluye un mecanismo molecular que considera la siguiente hipótesis: el consumo de ácidos grasos n-3 (también llamados ácidos grasos omega-3) poliinsaturados de cadena larga (AGPICL), que se encuentran principalmente en el pescado, protege contra el desarrollo de estas afecciones aftalmológicas. La hipótesis se basa en los datos de observación que apoyan el vínculo entre un aumento de la ingesta dietética de alimentos con AGPICL y menores tasas de DMAE neovascular.

El evento patogénico común de la DMAE y la retinopatía del prematuro es el excesivo desarrollo vascular de los vasos sanguíneos y las fugas en la retina, que conducen a la discapacidad visual. En estudios previos, los investigadores encontraron efectos beneficiosos de la adición de AGPICL n-3 a la dieta de ratones sobre la neovascularización patológica de la retina después de la exposición a una alta presión de oxígeno. El uso de un suplemento que combina dos formas de AGPICL n-3, el ácido docosahexaenoico y el ácido eicosapentaenoico, redujo notablemente el desarrollo de la neovascularización patológica de la retina en este modelo para la retinopatía. La suplementación con AGPICL n-6 no tuvo ningún efecto.

Ahora, los mismos autores examinaron cómo los AGPICL n-3 ejercen sus resultados positivos. Se observaron varias vías implicadas en la conversión de AGPICL n-3 a compuestos que son conocidos por afectar a las células de la retina y el sistema vascular del ojo. Específicamente, contemplaron cuatro enzimas (de las cuales tres son objetivos de medicamentos disponibles) que metabolizan a los AGPICL n-3: la ciclooxigenasa (COX) 1 y 2 y las lipoxigenasas 5-LOX y 12/15-LOX. El celecoxib, que se utiliza para el tratamiento de la artritis, es un inhibidor de la COX-2, mientras que la aspirina y otros antiinflamatorios no esteroideos (AINE), como el ibuprofeno, son inhibidores no selectivos de la COX. A su vez, el zileuton es un inhibidor específico de la 5-LOX que está recomendado para el tratamiento del asma.

Utilizando ratones genéticamente alterados, se determinó que los efectos beneficiosos de los AGPICL n-3 estuvieron mediados por la vía de la 5-LOX. La enzima 5-LOX agrega un grupo hidroxilo a AGPICL para producir AGPICL n-3 hidroxilada y ácido 4-hidroxi-docosahexaenoico (4 HDHA). Los ratones carentes de la enzima 5-LOX (Alox5 -/-) presentaron bajos niveles de 4-HDHA y no se beneficiaron de la suplementación con AGPICL n-3. El grado de desarrollo vascular anormal de la retina fue la misma que la de los ratones Alox5 -/- sin suplementación. En contraste, los roedores que carecían de las otras enzimas presentaron el mismo tipo de respuesta a AGPICL n-3 que los animales tipo salvaje. Los investigadores también encontraron que el 4-HDHA inhibía directamente la angiogénesis, mediante la activación de un factor nuclear, el receptor γ activado por proliferador de peroxisomas (PPAR-γ). Las tiazolidinedionas se unen al PPAR-γ y se utilizan en el tratamiento de la hiperglucemia en la diabetes. Dos fármacos, la rosiglitazona y pioglitazona, han demostrado tener efectos antiangiogénicos.

Este análisis demuestra que los efectos beneficiosos de los ácidos grasos poliinsaturados n-3 de cadena larga (AGPICL) en un modelo murino de retinopatía son mediados a través de la vía de la 5-lipoxigenasa (5-LOX). Este camino es la principal vía enzimática en donde los AGPICL n-3 inhiben la neovascularización patológica mediante la producción de ácido 4-hidroxi-docosahexaenoico (4 HDHA) y el receptor γ activado por proliferador de peroxisomas (PPAR-γ). El celecoxib es un inhibidor específico de la ciclooxigenasa 2 (COX-2), y la aspirina y el ibuprofeno son inhibidores no específicos de la COX. Por otra parte, el zileuton es un inhibidor exclusivo de 5-LOX. Las tiazolidinedionas, que se utilizan para el tratamiento de la diabetes, reducen la neovascularización mediante la activación del PPAR-γ. Los medicamentos que inhiben el factor de crecimiento vascular endotelial (VEGF) se utilizan para el tratamiento de la neovascularización patológica ocular.

La investigación sólo identificó una enzima relevante para el proceso patológico neovascular, pero también descartó la participación de otras (figura 1). Sobre la base de estos datos, el uso de la aspirina y es probable que los AINE no interfieran con los beneficios potenciales de los AGPICL n-3. Respecto al papel de zileuton, un inhibidor específico de 5-LOX, se requiere una mayor investigación para el tratamiento de los pacientes con riesgo de neovascularización patológica.

No existen garantías que lo que funciona en ratones también funcione en seres humanos, a pesar que la relevancia del presente estudio en la DMAE podría ser aclarada a través de los resultados de un ensayo clínico aleatorizado y controlado que está en proceso. El AREDS2 2 (Age-Related Eye Disease Study) está probando el uso de los AGPICL n-3, junto con dos xantofilas, la luteína y la zeaxantina, en el desarrollo de la DMAE neovascular avanzada en personas con riesgo de esta etapa devastadora. Los investigadores también están recogiendo datos sobre el uso de la aspirina y los AINE como parte la investigación. Ciertamente, tomar un suplemento para prevenir una enfermedad o frenar su ritmo de progresión puede ser preferible a las terapias actuales, que incluyen frecuentes inyecciones intraoculares de fármacos con propiedades contra el factor de crecimiento vascular endotelial, la fotocoagulación con láser y la cirugía intraocular, que se asocian con una elevada morbilidad y graves efectos adversos, además del importante costo monetario para el paciente y la sociedad. Dicho esto, parece poco probable que los suplementos nutricionales sustituyan completamente las actuales terapias para las enfermedades de la retina. Sin embargo podrían reducir la carga de las terapias a un costo relativamente bajo.