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03 Febrero 2020

Hacia la administración oral de biológicos

La insulina y otros fármacos biológicos inyectables han transformado el tratamiento de los individuos que padecen diabetes, pero tanto pacientes como los profesionales de la salud a menudo prefieren utilizar y recetar medicamentos menos eficaces por vía oral. En comparación con los medicamentos administrados por vía subcutánea, las formulaciones orales crean menos molestias, muestran una mayor estabilidad química a altas temperaturas y no generan residuos de agujas biopeligrosas. La forma de dosificación oral para los medicamentos biológicos es ideal. Sin embargo, los medicamentos de macromoléculas no se absorben fácilmente en el torrente sanguíneo a través del tracto gastrointestinal. Actualmente se ha desarrollado una cápsula ingerible, denominada inyector de microagujas con despliegue luminal, que permite la administración oral de medicamentos biológicos mediante la rápida propulsión de microagujas solubles cargadas con fármacos en el tejido intestinal. Durante estudios ex vivo en humanos e in vivo en cerdos, el dispositivo suministró sistemáticamente las microagujas al tejido sin causar perforaciones de espesor completo. Utilizando la insulina como modelo de medicamento, se demostró que, cuando se accionaba, el inyector de microagujas de despliegue luminal proporcionaba un perfil de captación farmacocinética más rápido y una captación sistémica >10% versus una inyección subcutánea durante un período de muestreo de 4 horas. Con la capacidad de cargar una multitud de formulaciones de microagujas, el dispositivo puede servir de plataforma para administrar oralmente dosis terapéuticas de macromoléculas.


Microagujas

A los pacientes les disgustan las inyecciones y a menudo no pueden autoadministrárselas. Por lo tanto, los médicos suelen dudar en recetar medicamentos inyectables si existe un medicamento alternativo en forma de comprimido, incluso si es menos eficaz (JAMA. 2013;309(20):2105-2106). Por lo tanto, durante décadas, uno de los objetivos de las investigaciones sobre la administración farmacológica ha sido administrar por vía oral los medicamentos que actualmente requieren de una inyección, como los biológicos. En un estudio publicado por Abramson y colaboradores, se presenta un novedoso comprimido que expulsa parches de microagujas dentro del intestino, que luego suministra los medicamentos a través del epitelio intestinal y hacia el torrente sanguíneo sin necesidad de una inyección hipodérmica.

La administración oral se limita a los fármacos que pueden sobrevivir en el entorno ácido del estómago, mucosa y barreras epiteliales del intestino, y persistir la degradación enzimática hepática e intestinal. Según la famosa Regla de los Cinco de Lipinski, los fármacos orales generalmente tienen un peso molecular <500 Da y son lipofílicos, sin demasiados donadores o aceptantes de puentes de hidrógeno (DOI: 10.1016/s0169-409x(00)00129-0). Estas limitaciones descartan la administración oral de proteínas, material genético u otras macromoléculas, por lo que casi todos los biológicos se administran vía inyectable.

Los desafíos de la administración de productos biológicos sin inyecciones se han abordado mediante la aplicación de parches de microagujas en la piel. Estos conjuntos de microagujas de cientos de micrones de longitud suelen ser agujas sólidas que encapsulan moléculas dentro de una matriz soluble en agua que se disuelve al aplicarse en la piel. En cuestión de minutos, el parche de microagujas puede retirarse, dejando en la piel las microagujas disueltas y su contenido farmacológico, sin generar residuos punzantes. Esta tecnología ha sido objeto de más de 1.000 trabajos de investigación, de unas pocas docenas de ensayos clínicos (DOI: 10.1016/j.jconrel.2017.05.029) y de múltiples empresas que desarrollan productos farmacéuticos, además de los productos cosméticos que ya están en el mercado. Sin embargo, estos parches de microagujas no tienen el atractivo, la comodidad y la familiaridad en comparación a la toma de una píldora.

Abramson y colaboradores (Nat Med. 2019 Oct;25(10):1512-1518) han abordado este desafío incorporando la tecnología de microagujas en un sistema de administración oral (figura 1). Colocaron un parche de microagujas de 0,5 cm2 en el extremo más alejado de cada uno de los tres brazos flexibles conectados a una base común; llaman a esta estructura un inyector de microagujas desplegable luminal (LUMI). Las 32 microagujas de cada parche (es decir, un total de 96 microagujas por LUMI) están hechas de materiales solubles en agua que encapsulan un medicamento. Inicialmente, los brazos se unen y el LUMI se coloca en la base dentro de una cápsula con un resorte presionado montado en la parte inferior. Después de que la cápsula es ingerida y llega al intestino, el material polimérico que sostiene el resorte se disuelve, causando un accionamiento que empuja el LUMI fuera de la cápsula. Los brazos del LUMI se despliegan entonces hacia afuera, presionando los parches de microagujas contra la pared intestinal, donde penetran la barrera epitelial, se disuelven y liberan el medicamento encapsulado. Una compañía farmacéutica independiente del grupo de investigación está desarrollando una tecnología relacionada que despliega microagujas en el intestino desde una cápsula oral que ha sido estudiada en un ensayo clínico (ClinicalTrials.gov: NCT03798912)

 

Fig. 1: Cápsula oral para el suministro de productos biológicos hacia el intestino mediante parches de microagujas.

La cápsula oral contiene un inyector de microagujas con despliegue luminal (LUMI) que se expulsa de la cápsula en el intestino. Los brazos del LUMI presionan parches de microagujas que se insertan a través del epitelio intestinal, donde se disuelven y liberan fármacos biológicos encapsulados. La cápsula se rompe, y el LUMI se biodegrada rápidamente antes de ser eliminado del organismo.

El LUMI puede ser cargado con hasta 0,3 mg de fármaco, lo cual es suficiente para muchas proteínas potentes y otros agentes terapéuticos. En este estudio, se administró insulina a cerdos, que mostraron una farmacocinética de insulina y una farmacodinamia de la glucosa en sangre similar a las que se producen después de una inyección subcutánea. Sin embargo, una limitación es que el LUMI debe transitar por el estómago, que se rige por el vaciamiento gástrico de 1 - 4 horas. Esto podría ser problemático para la administración de insulina, donde el tiempo en relación con el consumo de alimentos es importante. Otros fármacos menos sensibles a un retraso variable en el inicio de la acción del fármaco podrían ser más adecuados para la tecnología LUMI.

La seguridad de este enfoque se incorporó en el diseño del dispositivo y se evaluó en este estudio utilizando cerdos. La cápsula LUMI fue impresa en 3D y diseñada para romperse, permitiéndole pasar a través del tracto gastrointestinal para la excreción en las heces. El tamaño de la cápsula de 9 mm × 30 mm fue seleccionado para contener el LUMI y el resorte mientras se minimiza el riesgo de obstrucción intestinal, tanto en cerdos como en futuros estudios en humanos. El dispositivo LUMI fue hecho de materiales biodegradables que se disolvieron y fueron eliminados del intestino en un plazo de 1 a 2 días. Las microagujas estaban compuestas por medicamentos mezcladas con materiales seguros y solubles en agua que se disolvían rápidamente al ser aplicadas a la pared intestinal. A través de experimentos ex vivo, se optimizó la fuerza de aplicación del parche de microagujas para asegurar su penetración a través del epitelio intestinal sin la perforación completa del tejido. Aunque no se espera que la fuerza de la aplicación de los parches de microagujas sea dolorosa, los estudios futuros necesitarán determinar si la distensión del intestino delgado durante la actuación de LUMI podría causar molestias.

Tanto los desarrolladores de fármacos como los pacientes prefieren firmemente las píldoras a las inyecciones, y los investigadores de la administración de fármacos han intentado durante décadas, con poco éxito, administrar por vía oral fármacos biológicos y otros fármacos macromoleculares. Los parches de microagujas administrados al intestino, la piel u otros tejidos ofrecen una gran promesa de reducir la dependencia de la inyección, que limita la adherencia del paciente y el acceso a los medicamentos. Estas tecnologías ofrecen la posibilidad de ampliar el impacto de las terapias con medicamentos, especialmente los biológicos, y evitar el inconveniente que representa una inyección.

Fuente bibliográfica

Microneedle patch drug delivery in the gut

Mark R. Prausnitz, Yasmine Gomaa & Wei Li

School of Chemical & Biomolecular Engineering, Georgia Institute of Technology, Atlanta, GA, USA

Nat Med 25, 1471–1472 (2019)

Ciencia y Medicina

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