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En la última década, el uso de inhibidores de puntos de control inmunitario y conjugados de anticuerpos con fármacos ha incrementado notablemente la supervivencia de los pacientes con cáncer de vejiga metastásico. La quimioterapia basada en platino ha sido el tratamiento estándar durante muchos años. Sin embargo, la combinación de enfortumab vedotin, un conjugado que se dirige a la nectina-4, y pembrolizumab, un inhibidor de la proteína de muerte celular programada 1 (PD-1), ha mejorado significativamente la supervivencia en comparación con la quimioterapia convencional.

Además, se han evaluado distintas estrategias de combinación entre la quimioterapia con platino y los inhibidores de puntos de control inmunitario en diversos ensayos clínicos. Uno de estos estudios, CheckMate 901, mostró que la asociación de nivolumab, un inhibidor de PD-1, con gemcitabina y cisplatino resultó en una mayor supervivencia en comparación con la quimioterapia sola. Este hallazgo se produjo a pesar de los resultados negativos de ensayos anteriores como IMvigor130 y KEYNOTE-361, que utilizaron cisplatino o carboplatino como tratamientos principales. Los análisis de subgrupos de ambos ensayos, junto con los resultados de CheckMate 901, sugieren que el cisplatino podría ser una mejor opción que el carboplatino al combinarlo con inhibidores de puntos de control inmunitario.

La implementación de estos avances en el tratamiento de la patología en etapas tempranas no solo puede prolongar la vida de los pacientes, sino también aumentar las posibilidades de curación. La quimioterapia neoadyuvante basada en cisplatino, seguida de cistectomía radical, ha demostrado mejorar la supervivencia general y se considera el tratamiento estándar para quienes padecen cáncer de vejiga músculo invasivo. Sin embargo, entre el 30% y el 50% de los pacientes no son elegibles para recibir cisplatino debido a afecciones coexistentes, como la insuficiencia renal. Además, aproximadamente la mitad de aquellos que reciben terapia neoadyuvante experimentarán una recurrencia de la enfermedad que podría llevar a la muerte.

Recientemente, el estudio CheckMate 274 demostró que la monoterapia adyuvante con inhibidores de puntos de control inmunitario mejora la supervivencia libre de enfermedad en pacientes con cáncer de vejiga músculo invasivo de alto riesgo después de la cirugía. Por otro lado, el ensayo NIAGARA, dirigido por Powles y colaboradores de la Universidad Queen Mary de Londres, Inglaterra, evaluó la eficacia de durvalumab neoadyuvante, un inhibidor de PD-L1, combinado con gemcitabina y cisplatino, seguido de cistectomía radical y durvalumab adyuvante. Se comparó con un grupo que solo recibió gemcitabina y cisplatino neoadyuvantes. Los principales objetivos del estudio fueron determinar la respuesta patológica completa y la supervivencia libre de eventos, que incluyen la progresión y recurrencia de la enfermedad, la cistectomía radical y la muerte por cualquier causa.

En 1.063 pacientes que se sometieron a aleatorización, se observó un beneficio significativo en la supervivencia libre de eventos a los 2 años en el grupo de durvalumab, en comparación con aquellos que solo recibieron quimioterapia (67,8% frente a 59,8%; IC 95%; P<0,001). Asimismo, la supervivencia general fue superior en el grupo tratado con el anticuerpo, alcanzando un 82,2% frente a un 75,2% en el grupo de quimioterapia sola (IC 95%; P=0,01).

Aunque inicialmente no hubo diferencias significativas en la respuesta patológica completa entre grupos, un análisis posterior mostró un mayor porcentaje de respuesta en el grupo de durvalumab (37,3% frente a 27,5%). Ambos grupos tuvieron tasas similares de cirugía y eventos adversos graves. Además, los pacientes que presentaban función renal reducida (19%) fueron tratados exitosamente con durvalumab, gemcitabina y una dosis ajustada de cisplatino. Estos hallazgos posicionan al estudio NIAGARA como un nuevo estándar en la terapia perioperaoria para el cáncer de vejiga músculo invasivo.

Una limitación de este ensayo es que no evaluó las contribuciones específicas de los componentes neoadyuvante y adyuvante del durvalumab, lo que habría sido útil para analizar a los pacientes con respuesta patológica completa. Esta restricción también aparece en ensayos en curso que podrían influir en las prácticas con enfortumab vedotin y los inhibidores de puntos de control inmunitario en el tratamiento perioperatorio. Los futuros estudios deben abordar esta limitación, ya que un exceso de tratamiento no siempre mejora los resultados y puede elevar los efectos tóxicos, afectando la calidad de vida del paciente.

Si bien NIAGARA es el primer ensayo aleatorizado de fase 3 que transforma el enfoque neoadyuvante para el cáncer de vejiga músculo invasivo, no hay un tratamiento universal. Dos estudios de fase 2 sobre monoterapia con inhibidores de puntos de control inmunitario mostraron respuestas patológicas completas prometedoras y sugirieron biomarcadores predictivos relacionados con el sistema inmunitario. Además, se han utilizado biomarcadores de reparación del ADN para identificar pacientes con alta sensibilidad al cisplatino. Análisis recientes indican que el ADN tumoral circulante podría predecir la recurrencia en pacientes bajo terapia adyuvante o neoadyuvante. Actualmente, los ensayos IMvigor011 y MODERN están explorando el papel del ADN tumoral circulante en guiar la inmunoterapia después de la cistectomía.

Los resultados del ensayo NIAGARA constituyen un avance significativo en la búsqueda de curar a más pacientes con cáncer de vejiga. El futuro es esperanzador, ya que se prevé la incorporación de nuevos tratamientos y biomarcadores predictivos que permitirán seleccionar a los pacientes adecuados para recibir la terapia más eficaz en cada caso.