Nanotecnología

El desarrollo de nanopartículas que puedan transportar drogas hacia sitios de interés en el cuerpo promete una administración más segura y efectiva resolviendo una infinidad de problemas médicos. Ha resultado difícil crear la compleja superficie externa que permita a estos nanotransportadores someterse a interacciones biológicas normales. Sin embargo, orientándose hacia la naturaleza para encontrar claves de diseño, los científicos han comenzado a desarrollar tales nanoparticulas biomiméticas. En una publicación reciente Che-Ming J. Hu y colaboradores (doi:10.1038/nature15373), reportaron que nanopartículas recubiertas con la membrana de plaquetas estaban protegidas de la respuesta inmunológica del organismo y que poseían propiedades tipo-plaquetas que les permiten unirse a células y tejidos objetivo. Junto a amplias implicaciones terapéuticas, el estudio desdibuja la línea entre la ciencia de los materiales y la bioquímica, introduciendo técnicas que podrían beneficiar tanto a la investigación de biomembranas y a la nanoingeniería.

Cuando los vasos sanguíneos se dañan, la lesión expone proteínas como el colágeno, que son abundantes en la capa subendotelial, debajo del revestimiento de los vasos. Las plaquetas - fragmentos celulares pequeños, no nucleados, unidos a la membrana y que circulan en la sangre - se unen a estas proteínas con fuerte afinidad y luego liberan factores de coagulación, promoviendo la formación de un conglomerado plaquetario que ayuda a sanar la herida. Debido a que muchas condiciones, incluyendo el cáncer, inflamación y traumatismos, están asociados con daño vascular, las plaquetas han inspirado varias investigaciones acerca de la entrega de fármacos. Las nanopartículas han sido diseñadas para desplegar ligandos plaquetarios en su superficie, lo que facilita la unión a componentes subendoteliales. Adicionalmente, la morfología de estas células anucleadas y los mecanismos de coagulación han sido modelados, con el objetivo de mejorar la administración de fármacos. Sin embargo, estos esfuerzos han fallado en producir nanopartículas que puedan verdaderamente imitar el comportamiento de las plaquetas.

Las plaquetas también han atraído el interés en estudios de enfermedades infecciosas, dado que varias especies bacterianas expresan proteínas de superficie que interaccionan con los receptores plaquetarios. Esta interacción se ha relacionado con complicaciones letales  durante el curso de una infección. Por ejemplo, el alto volumen sanguíneo que pasa a través de las válvulas del corazón hacen esa zona susceptible de lesiones, y en la endocarditis infecciosa, microbios invasores se adhieren a las superficies de las válvulas lesionadas promoviendo aún más agregación plaquetaria. Este es un serio desafío terapéutico debido a que los microbios encerrados en coágulos son inaccesibles al tratamiento antibiótico y evaden la respuesta inmunológica. Sin una intervención efectiva, aproximadamente el 40% de los pacientes hospitalizados mueren al contraer endocarditis infecciosa.

Figura 1: diseñando nanotransportadores

Hu y colaboradores han desarrollado transportadores que mejoran la administración de fármacos a objetivos deseados. Los autores aislaron membranas de plaquetas de sangre humana para recubrir nanopartículas sintéticas cargadas con fármacos. Estos nanotransportadores imitan las propiedades biológicas de las plaquetas, lo que les permite evadir la detección inmunológica en el cuerpo. Además, se pueden unir a la capa subendotelial expuesta de vasos dañados, mejorando la administración de fármacos para muchas enfermedades asociadas a daños vasculares, incluso mejorar la entrega de antibióticos contra bacterias en el organismo (adaptado de: http://dx.doi.org/10.1038/nature15373 Nature (2015)).

Los investigadores responsables del estudio habían desarrollado previamente nanopartículas recubiertas con membranas de eritrocitos y de células cancerígenas, demostrando que se pueden utilizar para neutralizar toxinas bacterianas y para vacunación contra el cáncer, respectivamente. Sobre la base de este éxito, Hu y colaboradores, desarrollaron nanopartículas poliméricas recubiertas con la membrana de plaquetas, las que imitan muchas de las funciones biológicas de este tipo celular (fig. 1). Inculcar propiedades tipo plaquetas a las nanopartículas era un desafío notable, pero los autores aprovecharon el hecho de que hay una distribución de carga diferencial entre la superficie externa e interna de la membrana plaquetaria, debido a la abundancia de moléculas de ácido siálico cargadas negativamente en la superficie externa. Entonces, se sintetizaron nanopartículas cargadas negativamente y así, a través de repulsión electrostática con las membranas externas plaquetarias, las partículas preferentemente se unen a la membrana interna.

Estos investigadores poseen un conjunto más completo de proteínas de membrana que nanoformulaciones tipo plaqueta anteriores -las nanopartículas se recubrieron en 15 componentes de unión inmunomoduladores y subendoteliales. Esta capa de membrana permitió que las partículas se unan eficazmente a colágeno humano en ensayos in vitro, y lograron ser dirigidas a regiones dañadas en vasos sanguíneos aislados. Los autores demostraron que los nanotransportadores evadieron con éxito la detección inmunológica celular, evidenciando buena tolerancia en roedores.

El estrechamiento de arterias o válvulas como resultado de la proliferación celular excesiva, puede plantear problemas después de la cirugía correctiva. Esta nanoformulación impidió efectivamente el estrechamiento conocido como restenosis, en experimentos realizados en ratas. Las nanopartículas unidas selectivamente a arterias lesionadas permitió la liberación sostenida de un fármaco antiproliferativo.

Tal vez, es aún más interesante la capacidad de las nanopartículas de dirigirse a especies bacterianas que se adhieren a las plaquetas. La entrega de antibióticos dirigida es un tema de investigación importante dada la creciente amenaza de la resistencia. Sin embargo, la identificación de una partícula dirigida a patógenos que sea inyectable y ampliamente aplicable, ha sido un obstáculo técnico al desarrollo de nanotransportadores antibacterianos. Los autores mostraron que su tecnología podría superar este desafío para la bacteria Staphylococcus aureus, un patógeno común. En comparación con el antibiótico libre, las nanopartículas mejoran la  entrega hacia los microorganismos tanto in vitro como en ratones infectados. Esta capacidad de dirigirse específicamente a microbios, podría permitir hacer frente a complicaciones graves relacionadas a la infección, tales como la presencia de bacterias en la sangre, lo que puede causar sepsis y propagación de la infección. Por otro lado, aumentando las dosis de fármacos dirigidos a estos patógenos, estas nanopartículas ofrecen la esperanza de potenciar la baja efectividad de algunos antibióticos.

Dado el carácter innovador de los nanotransportadores, los estándares regulatorios de manufactura deben establecerse antes que puedan ser utilizados en la clínica. La década pasada se evidenció un considerable avance en el establecimiento de mejores prácticas en esta área -han habido mejoras en el procesamiento de productos de sangre humana para mejorar su preservación y función, y por otro lado, han sido diseñados nanotransportadores sintéticos que han sido utilizados en ensayos clínicos en humanos. Finalmente, deben tenerse en cuenta riesgos adicionales al diseñar estas moléculas que combinan componentes biológicos y sintéticos, sin embargo la industria biotecnológica cuenta con procedimientos de operación que cumplen con los estándares requeridos. Estos son tiempos emocionantes en nanomedicina. Las nanopartículas bio-miméticas marcan una nueva frontera, proporcionando una visión hacia el futuro en este campo.