Deficiencia de vitamina B12 y salud ósea

El esqueleto endocondral representa un notable ejemplo de adaptación evolutiva de la morfología de los vertebrados a la vida terrestre. La aptitud de los primeros tetrápodos favoreció una estructura esquelética progresivamente más grande, con modificaciones específicas que permiten a los huesos cumplir dos funciones opuestas: resiliencia para la locomoción contra la gravedad y un reservorio de iones de calcio que pueden ser movilizados fácilmente. Para asegurar que el calcio pueda ser removido del hueso sin comprometer su resistencia, los vertebrados terrestres evolucionaron hacia nuevos sistemas endocrinos (por ejemplo, hormona paratiroidea) para proporcionar un control homeostático del calcio extracelular mediante el equilibrio de actividad de los osteoclastos y osteoblastos. Otras adaptaciones metabólicas y nutricionales han avanzado en respuesta a las presiones ambientales y fueron co-optadas por el mantenimiento del esqueleto. Por ejemplo, la vitamina D es producida fotoquímicamente por la piel y la hormona paratiroidea la convierte en una hormona que promueve la eficiente absorción de calcio por el intestino. Del mismo modo, las enzimas implicadas en la síntesis de proteínas de la matriz ósea han evolucionado de tal manera que su actividad depende de las vitaminas C y K como cofactores. La importancia de estas vitaminas para la salud humana es conocida desde mediados de la década de 1800 y se evidencia durante las profundas alteraciones metabólicas en estados de deficiencia o por problemas de absorción.

Un nuevo estudio realizado por Pablo Roman-Garcia y colegas (J Clin Invest 2014; 124:2988-3002) ofrece información que la deficiencia de vitamina B12 afecta negativamente el desarrollo y mantenimiento óseo. Actúa como un cofactor para la sintasa de metionina y metilmalonil-coenzima A mutasa, dos enzimas que controlan los principales procesos metabólicos que se requieren para el crecimiento celular. Los mamíferos no pueden sintetizar la vitamina B12, y dependen de una ingesta dietética adecuada de alimentos de origen animal, la que se conserva a través del eficiente almacenamiento hepática y reciclaje. Estudios pioneros habían descrito por primera vez cómo la vitamina B12 es capaz de curar los síntomas de la anemia perniciosa en pacientes alimentados con extracto de hígado crudo. Investigaciones más recientes demostraron una reducción de la densidad mineral ósea en personas con carencia de la vitamina, pero la falta de un mecanismo coherente para este efecto ha planteado inquietudes respecto a la normal función de la vitamina B12 en los huesos.

Para estudiar el efecto de la deficiencia de vitamina B12 a largo plazo sobre la masa ósea, los autores crearon un ratón carente de factor intrínseco gástrico (Gif, por sus siglas en inglés), una proteína necesaria para la absorción de dicha vitamina, y se examinó el efecto de su falta en los huesos en las crías de madres Gif-deficientes. Se encontraron niveles bajos pero claramente medibles de vitamina B12 en la progenie F1 (Gif -/-), que tenía una masa ósea relativamente normal, subrayando la eficacia de los mecanismos de almacenamiento vitamínico en los mamíferos. Por el contrario, las crías F2 tenían concentraciones séricas indetectables, retraso en el crecimiento, menor volumen óseo y un bajo número de osteoblastos respecto a sus predecesores. El estudio metabolómico de los tejidos de estos animales identificó una disminución de los niveles hepáticos de la taurina, aminoácido que contiene azufre. Estos animales también poseían bajos niveles del factor de crecimiento semejante a la insulina 1 (IGF-1), indicando el desarrollo de resistencia a la hormona del crecimiento, que regula la síntesis de la vitamina B12 dependiente de taurina. También tenían bajas concentraciones de hormona del crecimiento y mínima fosforilación del receptor de IGF-1 en el hueso.

Los resultados de estudios adicionales realizados por los mismos investigadores apoyaban la existencia de un mecanismo mediante el cual la deficiencia de vitamina B12 atenúa a STAT5 (transductor de señal y activador de la transcripción 5) y disminuye la producción hepática de taurina, que a su vez reduce la síntesis hepática de IGF-1 y por lo tanto, atenúa la proliferación y función de los osteoblastos (figura 1). De acuerdo con este modelo, los ratones F2 Gif -/- que tenían una dieta suplementada con taurina no poseían deficiencias óseas o retraso en el crecimiento (indistinguibles de sus compañeros de camada de tipo salvaje), y niveles normales de circulación de la hormona del crecimiento e IGF-1.

 

Eje vitamina B12-hueso materno-fetal

Esta investigación apunta a un mecanismo por el cual la deficiencia de vitamina B12 materna compromete la masa ósea en la descendencia. Un suministro ineficiente de la vitamina a la descendencia reduce la síntesis de taurina hepática y causa resistencia a la hormona del crecimiento mediante la atenuación del transductor de señal y activador de la transcripción 5 (STAT5). Estos eventos disminuyen los niveles circulantes del factor de crecimiento similar a insulina 1 (IGF-1) y por lo tanto su efecto anabólico sobre los osteoblastos.

A fin de cuentas, los resultados de este análisis refuerzan el argumento de la vitamina B12 en el metabolismo óseo y sugieren un mecanismo plausible en donde la deficiencia severa de vitamina B12 afecta negativamente el crecimiento del esqueleto y la masa. Una limitación importante, sin embargo, es que el ensayo no proporciona información sobre si el fenotipo óseo en estos ratones fue causado por la deficiencia de vitamina B12 (es decir, por medio del mecanismo de la hormona de crecimiento IGF-1) en lugar de otras manifestaciones por la carencia de vitamina B12 a largo plazo (por ejemplo, detención del crecimiento, hipotonía y desmielinización del nervio), que son perjudiciales para el hueso y la función del músculo esquelético. A este respecto, se necesitan estudios adicionales en animales que investiguen más a fondo la vitamina B12 y su interacción con la hormona del crecimiento IGF-1 con el fin de definir mejor la contribución de la taurina en la masa ósea. Nuevos ensayos en seres humanos deberían centrarse en volver a evaluar los requisitos de la vitamina B12 en mujeres embarazadas y en otras poblaciones de riesgo. A un nivel fundamental, los presentes resultados añaden a la evidencia la implicación del esqueleto en la nutrición global y la homeostasis energética. Este papel metabólico adicional del hueso necesita ser plenamente integrado en los modelos actuales de la enfermedad metabólica y su prevención.