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04 Octubre 2021

Modelando cámaras cardíacas humanas

Un verdadero desafío ha resultado ser la ingeniería de un modelo de corazón en desarrollo con células madre. Sin embargo, un estudio reciente proporciona las bases para la creación de dicha estructura, algo así como un “cardioide” de una sola cámara.


Los defectos cardíacos congénitos siguen siendo una de las principales causas de muerte durante el primer año de vida y son la forma más frecuente de malformaciones, que afecta del 1 al 2% de los nacidos vivos. Los esfuerzos de secuenciación a gran escala sugieren que se puede identificar una base genética distinta en más del 50% de las personas con defectos cardíacos congénitos. Sin embargo, traducir este conocimiento en intervenciones para mejorar los resultados requiere una comprensión de los mecanismos a través de los cuales cada mutación causa malformaciones. Aunque los modelos animales han sido informativos, una propuesta humana tridimensional de morfogénesis cardíaca facilitaría la comprensión y aceleraría el desarrollo de nuevas estrategias terapéuticas. En este sentido, las buenas noticias vienen a partir de un nuevo informe de Pablo Hofbauer y colaboradores, quienes describen un organoide cardíaco que es similar al corazón en desarrollo temprano.

Los organoides son estructuras tridimensionales que se asemejan a unidades funcionales de órganos que se derivan de células madre pluripotentes o adultas que se han organizado en una combinación de tipos de células intrínsecas a ese órgano. Aunque los organoides del cerebro, el hígado, los riñones y los ojos, entre otros, se utilizan para identificar los mecanismos implicados en el desarrollo y la enfermedad, la generación de estructuras cardíacas ha demostrado ser sorprendentemente difícil. En su estudio, los autores demuestran que es posible avanzar más allá de la generación de células cardíacas en latido o la contracción de micro tejidos. Generaron “cardioides” autoorganizados que tienen características primitivas de la cámara ventricular izquierda y de múltiples tipos de células características del corazón.

Una característica clave de la formación de la cámara cardíaca es la cavitación de una capa de tejido derivado del mesodermo para formar una estructura hueca. El estudio demuestra que la cavitación se genera en los cardioides al exponerse a niveles precisos de las moléculas de señalización WNT y de la proteína morfogenética ósea. Sorprendentemente, los datos indican que el fenómeno es independiente de la especificación del miocardio: la mutación de un gen clave involucrado en el desarrollo del ventrículo izquierdo, HAND1, suprime la cavitación, pero no afecta la especificación de las células del ventrículo izquierdo. Por lo tanto, el sistema cardioide puede ser útil para delinear las principales vías de afecciones como el síndrome del corazón izquierdo hipoplásico, el tipo más devastador de defecto cardíaco congénito en el que no se forma el ventrículo izquierdo.

Otra característica del patrón cardiogénico es una capa endotelial de células (células endocárdicas) que recubren la cavidad de las cámaras. Al manipular con precisión los niveles de proteínas de señalización solubles como WNT, activina y el factor de crecimiento endotelial vascular, los autores pudieron obtener la diferenciación de progenitores cardíacos multipotentes en células endoteliales, que luego se autoorganizaron para revestir el interior del ventrículo izquierdo (figura 1). Este es un evento importante, porque se produce una señalización recíproca entre las capas miocárdica y endocárdica durante la formación del corazón, lo que conduce a la trabeculación y formación de patrones de las cavidades. Las mutaciones de genes expresados en una capa a menudo afectan a la otra; este efecto se ha observado para las proteínas Notch, que se expresan en el endotelio cardíaco e influyen en el desarrollo del miocardio en la enfermedad humana. Es probable que el modelado de la diafonía entre el endocardio y el miocardio dentro de los cardioides proporcione información sobre las miocardiopatías y el crecimiento ventricular.

Figura 1: el organoide cardíaco humano.

Se indujo a las células madre pluripotentes humanas (hPSC) a autoorganizarse en organoides cardíacos (cardioides) tridimensionales (3D) que se asemejan a las cámaras cardíacas en desarrollo, con una pared formada por capas de células miocárdicas, endoteliales y epicárdicas. Aunque esto representa un logro notable, es necesario desarrollar de mejor manera este modelo para descubrir los mecanismos subyacentes de los defectos cardíacos congénitos y la respuesta a las lesiones. 2D denota proteína morfogenética ósea BMP bidimensional y colágeno COL1A 1A.

Las células epicárdicas, que tienen un origen celular distinto al del cardiomiocito y la célula endotelial, migran sobre el corazón en desarrollo para interdigitarse con la pared del miocardio, dando lugar a fibroblastos cardíacos que secretan matriz extracelular en el corazón y en la vasculatura coronaria. Cuando los investigadores cocultivaron células epicárdicas con cardioides, las unidades epicárdicas se diseminaban y migraban sobre la superficie de los cardioides de una manera que imitaba los eventos in vivo. Por lo tanto, el cardioide resultante proporciona un modelo humano autoorganizado que contiene tres tipos de células que forman una cámara ventricular: el epicardio, el miocardio y el endocardio. Es de destacar que en las criolesiones localizadas, las células similares a los fibroblastos migraron al sitio de la lesión y secretaron matriz extracelular, similar a lo que ocurre en el caso de la lesión ventricular en seres humanos. Por lo tanto, este sistema proporciona un modelo humano para diseccionar las respuestas a las lesiones cardíacas y una plataforma para probar las respuestas regenerativas, en lugar de fibróticas, al daño.

No obstante, en su forma actual, los cardioides tienen un uso limitado, dada la cámara primitiva que sería similar al ventrículo izquierdo logrado. En particular, están ausentes otras cámaras cardíacas, válvulas, células derivadas de la cresta neural que contribuyen a los vasos de salida y células para la conducción eléctrica, las cuales se ven afectadas en la cardiopatía congénita y adquirida. Sin embargo, esta plataforma proporciona una base sobre la que se puede construir el campo.

Una lección notable de los cardioides y otros organoides es que, dado el entorno y las señales adecuadas, las células en desarrollo tienen el sorprendente potencial de autoorganizarse de una manera precisa y compleja. El desafío será comprender cómo sucede esto, lo que podría dilucidar los principios de la organogénesis y, en última instancia, la base de una variedad de defectos de nacimiento congénitos.

Fuente bibliográfica

Modeling Human Cardiac Chambers with Organoids

D. Srivastava

Gladstone Institutes, Roddenberry Stem Cell Center at Gladstone, and the Departments of Pediatrics and Biochemistry and Biophysics, University of California San Francisco.

N Engl J Med 2021; 385:847-849

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