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06 Mayo 2013

Neuroinflamación y Alzheimer

Con más de 35 millones de personas en todo el mundo afectadas, la enfermedad de Alzheimer es la forma más común de demencia y una amenaza creciente para la salud pública. Es un trastorno primario neurodegenerativo que se reconoce por tres características patológicas principales: la pérdida neuronal, ovillos neurofibrilares y placas compuestas de Aβ1. Sobre la base de la identificación de mutaciones causantes de la enfermedad familiar de inicio temprano, se ha propuesto la hipótesis de la cascada amiloide, que sitúa la acumulación de Aß en el centro de la patogénesis de la enfermedad de Alzheimer.

A partir del análisis de las mutaciones causantes, la investigaciones se han centrado en el desarrollo de modelos de ratones transgénicos con la finalidad de poder estudiar de forma más fidedigna las características patológicas de las placas de la proteína beta-amiloide. Dichos animales son útiles en el estudio de la amiloidosis, así como los mecanismos básicos de la enfermedad in vivo.

Citoquinas neuroinflamatorias y el Alzheimer

La neuroinflamación, definida como una activación microglial con una excesiva expresión de citoquinas inmunes, rápidamente adquiere la condición de ser el "principal culpable" en la conexión sin resolver del elevado riesgo de la enfermedad esporádica con la lesión cerebral traumática, las infecciones sistémicas, el envejecimiento normal y varios trastornos neurológicos. La neuroinflamación también parece ser un contribuyente importante en personas con síndrome de Down (debido a la gran cantidad de genes que participan) y en individuos con mutaciones genéticas que afectan la proteína precursora amiloide (APP) o presenilina.

Las moléculas y las vías que median la inflamación asociada con la enfermedad de Alzheimer están siendo fuertemente estudiadas. Un avance en esta área ha sido descrito por Johannes vom Berg y colaboradores (Nat Med 2012; 18:1812-9), quienes utilizaron un modelo de ratón para el Alzheimer con tal de investigar la función de las citoquinas proinflamatorias en la patogénesis de la condición (fig. 1). Los resultados demostraron que la amortiguación de la expresión y señalización de las citocinas interleucina-12 e interleucina-23 estaba asociada con disminuciones de la activación microglial, a nivel de β-amiloide soluble (Aß), y en la cantidad total de placa Aß. Estas conclusiones son consistentes con estudios anteriores que han relacionado la activación microglial con un mayor expresión de la interleucina-1 (que regula la señalización de las interleucinas 12 y 23), además de la expresión de APP (cuando se escinde genera Aß), el desarrollo de placas Aß, y la activación de la microglia en el cerebro de pacientes con Alzheimer.

Figura 1: eventos inflamatorios y enfermedad de Alzheimer

El estrés neuronal está ligado a un mayor peligro de desarrollo de la forma esporádica de la enfermedad de Alzheimer por la activación de la expresión de la proteína precursora β-amiloide (APP) en las neuronas, liberándose en el medio extracelular un fragmento soluble de APP (sAPP) (panel A). A su vez, sAPP se activa en la microglia e induce la síntesis y liberación de las citoquina proinflamatoria interleuquina-1β, acción que provoca un mayor incremento de APP neuronal, induciendo la expresión de interleucina-23 e interleucina-12, dos citoquinas proinflamatorias que comparten una subunidad p40 común. La expresión de éstas promueve la agregación a un mismo receptor, el IL-23R-12Rβ1. Dicha unión aumenta las concentraciones de Aß soluble, elevando la densidad de la placa Aß y el deterioro cognitivo en un modelo de ratón. Mediante el uso de p40 como objetivo para la prevención de la unión al receptor, Johannes vom Berg y colegas encontraron que no sólo hay una disminución de la placa Aß, sino que también, sorprendentemente, una detención de los cambios de comportamiento asociados con el deterioro cognitivo (panel B). La supresión experimental de siRNA de la subunidad p40 impidió la fusión de la interleucina-23 y la interleucina 12 al receptor microglial, y al IL-23R-12Rβ1, dando lugar a bajos niveles de Aß solubles y de placas Aß. Otro hallazgo no menos importante, fue la descripción de una posible estrategia terapéutica para la enfermedad en seres humanos cuando se trataron los ratones con un anticuerpo neutralizante de p40 (ustekinumab), el que fue capaz de revertir los cambios adversos de comportamiento asociados con el deterioro cognitivo.

El grupo de vom Berg también observó que la entrega intracerebroventricular de un anticuerpo contra p40 - subunidad común en ambas interleucinas - invertía la disminución cognitiva relacionada con la edad y que este cambio era acompañado por una reducción en los niveles de Aß soluble. Estas observaciones sugieren que la supresión de la señalización de las interleucinas 12 y 23, u otras citoquinas inflamatorias, puede prevenir o retrasar la aparición del Alzheimer y, en aquellos pacientes que están sometidos a una disminución cognitiva, podría detener tal deterioro.

Tales resultados plantean la cuestión de si los anticuerpos monoclonales p40 (ustekinumab y briakinumab), que ya han sido aprobados por la FDA para el tratamiento de la psoriasis, deberían ser evaluados en ensayos controlados aleatorios para el tratamiento de la enfermedad de Alzheimer. También de interés es un gran estudio epidemiológico en el cual la incidencia del mal se redujo en casi un 50% entre las personas que habían ingerido el agente antiinflamatorio no esteroideo (AINE) ibuprofeno durante 5 años, hallazgo que justifica la investigación experimental con los AINE como agentes preventivos. Teniendo en cuenta los costes sociológicos, económicos y personales del Alzheimer, la falta de una perfecta comprensión de sus mecanismos no debería detener la realización de estudios clínicos relacionados con una variedad de estrategias destinadas a reducir su riesgo de desarrollo y de los enfoques experimentales para agilizar el tratamiento.

Fuente bibliográfica

Neuroinflammatory Cytokine Signaling and Alzheimer’s Disease

W. Sue T. Griffin, Ph.D.

Donald W. Reynolds Department of Geriatrics and Institute on Aging, University of Arkansas for Medical Sciences, and the Geriatric Research, Education, and Clinical Center (GRECC) at the Central Arkansas Veterans Healthcare System, Little Rock.

DOI: 10.1056/NEJMcibr1214546

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