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04 Septiembre 2023

Revolución farmacológica contra la obesidad

El entusiasmo era palpable en las sesiones científicas de la Asociación Americana de Diabetes de 2023, ya que las nuevas terapias contra la obesidad y diabetes tipo 2 fueron tema central.


Entre estas, la que utiliza retatrutida, un agonista triple (GLP1, GIP, glucagón), objeto de un reciente ensayo de fase 2 realizado por Ania M. Jastreboff y colaboradores, que muestra una eficacia sin precedentes, con un 24% de pérdida de peso en 48 semanas.

Las reacciones hormonales a la ingesta de nutrientes son reguladores clave del metabolismo. La más conocida es la secreción de insulina en respuesta a los aumentos posprandiales de glucosa o aminoácidos, favoreciendo el almacenamiento de nutrientes y manteniendo la normoglucemia. Además, las respuestas hormonales intestinales a la ingesta de alimentos incrementan aún más la secreción de insulina (p. ej., el "efecto incretina" mediado por el péptido similar al glucagón-1 [GLP-1] y el polipéptido insulinotrópico dependiente de glucosa [GIP]), modulando la saciedad, el consumo, y otros aspectos del metabolismo prandial (mediado, por ejemplo, por GLP-1, GIP, el péptido tirosina tirosina [PYY] y la amilina). Los agonistas de GLP-1 miméticos de la incretina ya tienen amplia aceptación en diabetes tipo 2 y obesidad. La adición del agonista del receptor de GIP, como con el agonista dual de GLP-1-GIP tirzepatida, optimiza aún más la pérdida de peso.

¿Qué es el nuevo agonista del receptor de la hormona “triple G”? La retatrutida es un péptido único que activa tres receptores acoplados a proteína G: receptores GLP-1, GIP y glucagón (GCG). Activar el receptor GCG parece contradictorio; ya que a GCG se le reconoce como una hormona contrarreguladora liberada por las células α pancreáticas durante la hipoglucemia, aumentando la glucosa en sangre. Sin embargo, también tiene potentes efectos catabólicos, porque estimula la lipólisis adiposa, reduce la ingesta de alimentos, retarda el vaciamiento gástrico y aumenta el gasto de energía. Por lo tanto, la incorporación de un agonista del receptor de GCG mejoraría aún más la pérdida de peso, mientras que la acción simultánea de miméticos de incretina de la señalización de GLP-1 y GIP equilibra los posibles efectos glucémicos adversos de GCG. Los estudios preclínicos demostraron que los agonistas triple G eran superiores a los agonistas simples o duales para perder peso, reducir la esteatosis hepática y normalizar los niveles de glucosa. 2

Los investigadores realizaron un ensayo aleatorio doble ciego con retatrutida subcutánea semanal en comparación con placebo en 338 adultos sin diabetes que tenían obesidad de tipo 1 (índice de masa corporal de ≥30) o sobrepeso (MC de 27 a <30) con condiciones coexistentes asociadas. Las dosis oscilaron entre 1 y 12 mg. Todos recibieron asesoramiento dietético.

Entre los tratados con retatrutida, la pérdida de peso media con la dosis más alta fue del 18% a las 24 semanas y del 24% a las 48 semanas, en comparación con el 2% bajo placebo. Con concentraciones más alta, el 26 % de los participantes tuvo una pérdida de peso del 30% o más a las 48 semanas. Se produjeron reducciones de peso en todo el espectro del IMC, pero fueron mayores entre los individuos con un IMC de al menos 35. En este ensayo, no se determinó el efecto de la retatrutida sobre los eventos cardiovasculares, pero mejoraron varias medidas del riesgo cardiometabólico, que incluyen presión arterial y niveles de hemoglobina glicosilada, glucosa en ayunas, insulina, colesterol total y de lipoproteínas de baja densidad y triglicéridos. Se observaron aumentos modestos en la frecuencia cardíaca,

Al igual que con los agonistas de GLP-1 y GIP, los efectos secundarios dependieron de la dosis y fueron predominantemente gastrointestinales, con náuseas en el 45 al 60% de las personas a dosis más altas, principalmente durante el aumento inicial de dosis. Los eventos adversos llevaron a la interrupción del fármaco en el 16% de los participantes con dosis más alta, pero los eventos adversos graves fueron pocos.

Se incluyeron solo a participantes sin diabetes. Aunque la pérdida de peso suele ser menor en personas con diabetes tipo 2, otro estudio publicado recientemente sobre retatrutida informó una pérdida de peso del 17% a las 36 semanas, con una disminución del 2% en el nivel de hemoglobina glucosilada. Los beneficios del triple agonismo se extendieron a un subgrupo de 98 personas con enfermedad del hígado graso no alcohólico, el contenido de grasa se normalizó en el 90% de ellos con dosis más altas de retatrutida.

Estos datos fortalecen la idea de que es posible un tratamiento farmacológico eficaz de la obesidad y condiciones relacionadas. Sin embargo, se necesitan estudios más grandes y a largo plazo para expandir la generalización de los resultados, confirmar la seguridad, salud, y determinar los protocolos para la atención clínica. Por ejemplo, es esencial identificar la magnitud y la tasa de pérdida de peso, el estilo de vida y las intervenciones dietéticas que asegurarán una nutrición adecuada y minimizarán la pérdida de masa corporal magra. Además, de conocer las mejores opciones para la prevención de la recuperación de peso en caso de que se suspenda el medicamento debido a efectos secundarios o como resultado de cambios en la cobertura del seguro o la disponibilidad de medicamentos.

El advenimiento de una terapia altamente efectiva para la obesidad plantea muchas preguntas tanto para los médicos como para los responsables de la toma de decisiones en materia de políticas públicas. Debido a que es una afección crónica (como la hipertensión), es necesario controlarla con un esquema a largo plazo. Se deberán considerar detenidamente las opciones disponibles; los tratamientos potenciales incluyen intervenciones dietéticas y de estilo de vida, así como terapia farmacológica a largo plazo, o cirugía metabólica bariátrica, conducentes a una pérdida de peso sostenida y control metabólico de una magnitud aún mayor que la retatrutida. Los agonistas triple G podrían proporcionar un puente hacia una pérdida de peso mediante procedimiento quirúrgico más permanente, o aumentar potencialmente su eficacia. Dada la prevalencia estimada del 42% de obesidad entre adultos en los Estados Unidos, los costos sustanciales de lograr una atención exitosa con agonistas triple G y otros agentes deben equilibrarse con los ahorros que se lograrían al prevenir complicaciones relacionadas.

Finalmente, un desafío clave y un imperativo social será garantizar la asequibilidad y el acceso equitativo a terapias efectivas, especialmente en poblaciones desatendidas que soportan la mayor carga. Solo entonces, el control de la obesidad realmente dará en el blanco.

Fuente bibliográfica

Triple G Agonists — A Home Run for Obesity?

Mary Elizabeth Patti, M.D.

Joslin Diabetes Center, Boston. Estados Unidos

N Engl J Med 2023; 389:562-563

Ciencia y Medicina

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