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07 Agosto 2023

Señal de esperanza para una enfermedad huérfana

El virus de la hepatitis D (VHD) es un pequeño virus satélite que está presente casi exclusivamente en personas con infección crónica por virus de la hepatitis B (VHB) debido a su dependencia del antígeno de superficie del VHD (HBsAg) para la transmisión e infectividad.


Entre los positivos para HBsAg, aproximadamente el 5% está infectado con HDV, lo que corresponde a unos 12 millones de personas (intervalo de confianza del 95%, 8,7 millones a 18,7 millones) en todo el mundo. La prevalencia estimada en los Estados Unidos es baja (0,11%). En consecuencia, tal condición califica para el programa de medicamentos huérfanos de la FDA, una situación que generalmente se da para enfermedades que afectan a menos de 200,000 personas.

La hepatitis D crónica se relaciona con una progresión más rápida a cirrosis e insuficiencia hepática y una tasa más alta de cáncer de hígado que las otras formas de hepatitis viral crónica. Sus niveles persistentemente altos tienen peores resultados clínicos. Actualmente, no se ha aprobado ninguna terapia en los Estados Unidos para el tratamiento de la infección crónica por VHD. Aunque el interferón alfa-2a pegilado es eficaz para suprimir la replicación viral y reducir la inflamación del hígado, solo una minoría de pacientes se beneficia del tratamiento y las respuestas rara vez se mantienen después de suspenderlo. Por lo tanto, se necesitan terapias más eficaces y seguras.

La bulevirtida, un lipopéptido sintético derivado de la región pre-S1 de la proteína de envoltura grande de HBsAg, se une irreversiblemente al polipéptido cotransportador de taurocolato de sodio, el receptor de entrada a los hepatocitos tanto para el VHD como para el VHB. Al bloquear la entrada viral, se previenen nuevas infecciones. En julio de 2020, la bulevirtida, a una dosis de 2 mg administrada por vía subcutánea una vez al día, recibió la autorización de comercialización condicional de la Agencia Europea de Medicamentos (EMA) para su uso en pacientes con infección crónica compensada por VHD. Lo anterior se basó en estudios de fase inicial que demostraban la capacidad para suprimir la viremia del VHD y normalizar los niveles de alanina aminotransferasa (ALT).

Recientemente, ya se han reportado los resultados de un ensayo de fase 3, multicéntrico y en curso que evalúa la seguridad y eficacia de este nuevo agente. Los pacientes con infección crónica se asignaron aleatoriamente a bulevirtida en dosis de 2 mg por día (grupo de 2 mg) o 10 mg por día (grupo de 10 mg) por vía subcutánea una vez al día durante 144 semanas o para no recibir terapia durante las 48 semanas iniciales seguidas de bulevirtida en dosis de 10 mg una vez al día durante 96 semanas (grupo de control). Se programó un seguimiento durante 96 semanas después de finalizado el tratamiento para establecer la durabilidad de la respuesta. El principal criterio de valoración fue una respuesta combinada en la semana 48 de un nivel indetectable de ARN del VHD, o una disminución en al menos 2 log10 UI por mililitro desde el inicio y normalización de la ALT.

Se produjo una respuesta en el 45% de los pacientes del grupo de 2 mg y en el 48% del grupo de 10 mg, en comparación con el 2% del grupo de control. El porcentaje de enfermos con una respuesta combinada fue similar entre los subgrupos definidos según las características basales, incluida la presencia de cirrosis y el uso concomitante de terapia con nucleósidos o análogos de nucleótidos. En la semana 48, la viremia fue indetectable en el 12% de los pacientes del grupo de 2 mg y en el 20% del grupo de 10 mg, en comparación con el 0% del grupo de control. En los grupos de 2 mg y 10 mg, el 19% y el 4% de los pacientes, respectivamente, no tuvieron una disminución significativa (≥1 log10 UI por mililitro) del VHD. Las pruebas de resistencia en este subgrupo no revelaron ninguna sustitución de aminoácidos en la región pre-S1 del VHB o un cambio significativo en la concentración efectiva máxima que sugiriera una susceptibilidad reducida a la bulevirtida. No se observaron disminuciones en HBsAg. Se produjo prurito en el 14% de los pacientes de los grupos de 2 mg y 10 mg, y en el 16% del grupo de 2 mg, y el 30% de los pacientes del grupo de 10 mg tuvieron reacciones en el lugar de la inyección.

El objetivo de la terapia es mejorar la supervivencia al prevenir la progresión a cirrosis, insuficiencia hepática y cáncer de hígado. Sobre la base de criterios de valoración utilizados para otras infecciones virales crónicas, la supresión sostenida de la viremia VHD debería representar el mejor marcador de la eficacia del tratamiento. Si se requiere una viremia indetectable del VHD para el beneficio clínico, entonces solo el 12% de los individuos del grupo de 2 mg y el 20% del grupo de 10 mg lo tuvieron. Se desconoce la duración de esta respuesta después de finalizar el tratamiento con bulevirtida. La ausencia de cualquier reducción de HBsAg despierta preocupación sobre la durabilidad de la respuesta y la posibilidad de lograr la curación con un tratamiento de duración finita, porque HBsAg se asocia típicamente con la persistencia del VHD. Además, se desconoce si una disminución en la viremia desde la línea de base de 2 log10 UI por mililitro o más y la normalización del nivel de ALT, según lo evaluado en la semana 48 de tratamiento, se traduciría en beneficio clínico. Aunque las autoridades reguladoras aceptaron este criterio, se basó en la opinión de expertos y en los datos de seguimiento de un pequeño estudio con interferón que había sugerido que esta valoración se asociaba con un beneficio clínico. Aún no se ha probado si este objetivo es aplicable a otros agentes con diferentes mecanismos de acción. Algunas preguntas clave siguen sin respuesta.

Además, ¿cuáles son la dosis y la duración apropiadas del tratamiento con bulevirtida? Cabe señalar que el ensayo careció de poder para detectar una diferencia en la respuesta del objetivo primario entre los grupos de 2 mg y 10 mg. La EMA aprobó la dosis de 2 mg de bulevirtida y recomendó que la terapia puede continuarse mientras se mantenga el beneficio clínico; sin embargo, no definió “beneficio clínico”. Es necesario precisar la seguridad a largo plazo de la bulevirtida.

Quizás la terapia de combinación pueda superar algunas limitaciones de la monoterapia. La bulevirtida más el interferón alfa-2a pegilado mostraron una sinergia en la supresión de la viremia por VHD durante el tratamiento, provocando la eliminación del HBsAg en una pequeña minoría de pacientes. Sin embargo, una supresión sostenida solo se detectó en aquellos con aclaramiento de HBsAg. Existe evidencia tentadora de que la supresión a largo plazo de la viremia dpor VHD puede llevar a una mejoría clínica y cura. Un paciente que recibió tratamiento ininterrumpido con bulevirtida durante 3 años tuvo una resolución de las várices esofágicas con mejoría histológica y, lo que es más importante, mantuvo una viremia indetectable con niveles normales de ALT durante 72 semanas después del tratamiento, sugiriendo la posibilidad de curación sin pérdida de HBsAg. Se debe tener precaución al interpretar los hallazgos de este informe de caso porque puede ocurrir una eliminación espontánea del VHD. No obstante, los resultados parciales ofrecen una luz de esperanza para una enfermedad huérfana, y los resultados finales del ensayo se esperan con ansiedad.

Fuente bibliográfica

A Glimmer of Hope for an Orphan Disease

Marc G. Ghany, M.D., M.H.Sc.

Clinical Hepatology Research Section, Liver Diseases Branch, National Institute of Diabetes and Digestive and Kidney Diseases of the National Institutes of Health, Bethesda, MD.

N Engl J Med 2023; 389:81-82

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