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20 Abril 2020

Un freno para la enfermedad de injerto contra huésped

La perturbación de la comunidad microbiana intestinal parece ser la base de muchas enfermedades humanas, pero no se conocen bien los mecanismos que promueven esta disbiosis y sus consecuencias. En los pacientes que reciben un trasplante alogénico de células hematopoyéticas (alo-HCT), se ha descrito una alta incidencia de expansión enterocócica, que se asocia con la enfermedad de injerto contra huésped (EICH) y mayor mortalidad. Enterococcus también se expande en el tracto gastrointestinal de ratones después de un alo-HCT y exacerba la gravedad de la enfermedad en los modelos gnotobióticos. El crecimiento de Enterococcus depende de la lactosa, y su reducción en la dieta atenúa su proliferación y reduce la gravedad de la EICH en los roedores. Los pacientes sometidos a un alo-HCT con genotipos asociados a la ausencia de absorción de lactosa pueden atenuar los niveles de enterococos patogénicos intestinales. En suma, la lactosa es un nutriente común que impulsa la expansión de una bacteria comensal que exacerba una enfermedad inflamatoria intestinal y sistémica.


Lactosa patogénica

El trasplante alogénico de células hematopoyéticas es un pilar del tratamiento de los cánceres hematológicos, y la microbiota intestinal -la colección de archaea, bacterias, hongos, protistas y virus que residen en el tracto gastrointestinal- está surgiendo como una influencia fundamental en su curso clínico. Las principales causas de los malos resultados después del procedimiento son la infección y la enfermedad de injerto contra huésped (EICH), mientras que la microbiota intestinal del paciente puede afectar a la susceptibilidad a ambas.

Los enterococos son bacterias anaeróbicas gram-positivas y facultativas que se encuentran en baja abundancia en la microbiota del intestino humano sano. Sin embargo, algunas especies de enterococos en el intestino (por ejemplo, Enterococcus faecalis y E. faecium) son patógenos oportunistas que con frecuencia causan infecciones del torrente sanguíneo que ponen en peligro la vida de los pacientes que han sido objeto de un trasplante alogénico de células hematopoyéticas. Stein-Thoeringer y colaboradores (Science. 2019 Nov 29;366(6469):1143-1149) reportaron recientemente que la lactosa del azúcar de la dieta es un instigador y que los enterococos son los responsables de la patogénesis de la EICH aguda en ratones y en pacientes que han sido sometidos a este tipo de trasplante (figura 1).

 

Figura 1. Lactosa, enterococos y EICH.

En algunos pacientes sometidos a trasplante alogénico de células hematopoyéticas para el tratamiento del cáncer hematológico, los enterococos se expanden y dominan la microbiota intestinal, lo que se asocia con una mayor mortalidad y probabilidad de padecer la enfermedad de injerto contra huésped (EICH). Stein-Thoeringer y sus colegas publicaron recientemente que los enterococos se expanden de manera similar después de un trasplante de células hematopoyéticas en modelos de EICH en ratones, que la lactosa del azúcar de la dieta impulsa el crecimiento de estos enterococos y que una alimentación sin lactosa atenúa la expansión de los enterococos y la inflamación provocada por las células T en la EICH.

La EICH aguda afecta a la piel, hígado y tracto gastrointestinal y se produce cuando las células T del donante reconocen el tejido del receptor como extraño y desencadenan la inflamación y lesión del tejido. El descubrimiento de biomarcadores y estrategias preventivas y terapéuticas para la EICH aguda son áreas activas de investigación, todo lo cual motivó a Stein-Thoeringer y sus colegas a realizar su estudio. Los investigadores reclutaron a más de 1.300 pacientes sometidos a un trasplante alogénico de células hematopoyéticas en cuatro centros de trasplante de médula ósea en un estudio que incluyó un muestreo longitudinal de microbiota fecal, con muestras obtenidas 20 días antes y 20 días después de la realización del procedimiento. Los investigadores observaron que los enterococos, en particular el E. faecium, llegaron a dominar las comunidades fecales en un subgrupo considerable de pacientes y que esta dominación enterocócica se correlacionaba con una disminución de la supervivencia general y un aumento de la mortalidad por EICH.

Para desentrañar la asociación entre la dominación enterocócica y los peores resultados relacionados con el trasplante y para dilucidar los mecanismos subyacentes, los investigadores recurrieron a modelos de ratón de EICH. La proliferación enterocócica observada en los roedores mostró tendencias similares a las de los pacientes. Los modelos animales también fueron útiles para diferenciar los efectos de la exposición a antibióticos y la quimioterapia de acondicionamiento de los efectos de la EICH a nivel fecal de enterococos y la microbiota en general y para atribuir funciones a los enterococos en la inflamación del tejido gastrointestinal y la mortalidad asociada a la EICH.

Utilizando la secuenciación por escopeta del genoma completo para examinar el potencial metabólico de las comunidades microbianas fecales antes y después del trasplante en pacientes y en ratones, Stein-Thoeringer y colaboradores observaron que, después del procedimiento, se enriquecían los microbiomas con genes que codifican las enzimas en las vías de degradación de la lactosa y la galactosa. Diferentes sustratos de carbono, como la lactosa, pueden proporcionar ventajas selectivas para algunas bacterias respecto de otras en una comunidad microbiana. Al observar la cinética de crecimiento in vitro de E. faecalis y E. faecium, los investigadores también observaron que la presencia de lactosa daba a esas bacterias una enorme ventaja en cuanto al crecimiento, lo que los llevó a formular la hipótesis de que la lactosa alimentaria impulsa las proliferaciones enterocócicas en la EICH. En los ratones, una dieta libre de lactosa mejoró la supervivencia y se correlacionó con la reducción del número de enterococos en el intestino y de células T proinflamatorias. En las poblaciones humanas, los polimorfismos de un solo nucleótido (SNP) bien caracterizados pueden predecir la absorción o la mala absorción de la lactosa. Aunque los investigadores no encontraron una asociación entre los SNP asociados con la malabsorción de la lactosa y un aumento de la incidencia de la EICH, sí encontraron una relación entre esos SNP y el aumento de los niveles de enterococos en el intestino.

Los miembros de una comunidad microbiana pueden tener relaciones neutrales, mutualistas o antagónicas entre sí. Los nutrientes dietéticos, los metabolitos generados por los microorganismos y las toxinas microbianas pueden contribuir a la dinámica de esas relaciones. Dado que la lactosa alimentaria tenía un efecto tan profundo en el crecimiento de los enterococos, los investigadores examinaron las comunidades microbianas en busca de relaciones concomitantes y coexclusivas, observando que los taxones clostridiales disminuían a medida que los enterococos proliferaban. Dentro de la microbiota intestinal, muchos taxones clostridiales son conocidos por su alta producción de butirato, que puede tener efectos antimicrobianos, tiene propiedades antiinflamatorias y reduce la gravedad de la EICH en los ratones por sus efectos en el epitelio intestinal. Stein-Thoeringer y sus colaboradores encontraron reducciones de los Clostridium y marcadas reducciones de los niveles de butirato fecal, concomitantes con la dominación enterocóccica después del trasplante, en ratones con EICH y en un subgrupo de los pacientes de su estudio. En conjunto, estos hallazgos refuerzan lo promisorio de las intervenciones dietéticas dirigidas a los microbios, los metabolitos microbianos y las intervenciones basadas en microorganismos para los pacientes con EICH aguda.

Las estrategias centradas en la microbiota para la profilaxis y el tratamiento de la EICH aguda, incluido el trasplante de microbiota fecal y el uso de microorganismos individuales, consorcios microbianos y prebióticos, están empezando a tomar forma, en gran parte mediante estudios en modelos preclínicos. Los trabajos previos de algunos de los investigadores que participaron en el estudio actualmente citado respaldan la propuesta de que algunos miembros de la microbiota, como los del género blautia (un miembro de la clase Clostridia), pueden aportar una solución a la problemática dominación enterocócica observada en los pacientes sometidos a trasplante alogénico de células hematopoyéticas. Ciertas cepas de blautia producen péptidos antimicrobianos llamados lantibióticos que matan selectivamente los enterococos, lo que ofrece una terapia dirigida que podría implicar una bacteria o su producto para el tratamiento de pacientes sometidos a trasplante.

Fuente bibliográfica

Enterococcus in Graft-versus-Host Disease

Wendy S. Garrett, M.D., Ph.D.

Departments of Immunology and Infectious Diseases and of Molecular Metabolism, Harvard T.H. Chan School of Public Health, Harvard University, Boston.

NEJMcibr1915978

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