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En noviembre de 2019, en Wuhan, China, un coronavirus de murciélago hizo su debut en humanos. Dos meses después, se aisló y secuenció la cepa original del SARS-CoV-2, llamada Wuhan-1 o cepa ancestral. Era posible generar una vacuna. Todas, incluidas las vacunas de ARNm, las de vectores virales y la de proteína purificada, se diseñaron para prevenir enfermedades causadas por la cepa ancestral.

A medida que el virus evolucionó, la cepa original pronto fue reemplazada por una serie de variantes. En los Estados Unidos en 2020 y 2021, se incluían D614G, alfa y delta, cada una de las cuales era más contagiosa que la forma anterior. En un estudio que involucró a 8100 adultos inmunocompetentes realizado entre marzo y diciembre de 2021, dos dosis de vacunas de ARNm, autorizadas por la Administración de Alimentos y Medicamentos (FDA) y recomendadas por los Centros para el Control y la Prevención de Enfermedades (CDC, por sus siglas en inglés) en diciembre de 2020 continuaron protegiendo contra la hospitalización causada por estas tres variantes víricas. Para las vacunas contra el SARS-CoV-2, una infección de las mucosas con un período de incubación corto, la protección contra la enfermedad grave es el único objetivo razonable y alcanzable.

En noviembre de 2021, se detectó en el sur de África una nueva variante, denominada ómicron (subvariante BA.1). Esta contenía un número alarmante de mutaciones (más de 30) en la proteína spike, incluyendo al menos 15 mutaciones en el dominio de unión al receptor, el objetivo principal de los anticuerpos neutralizantes. Los investigadores encontraron que las muestras de suero obtenidas de personas vacunadas o previamente infectadas con el SARS-CoV-2 exhibían una actividad neutralizadora sustancialmente menor contra BA.1 que contra la cepa ancestral u otras. Además, muchas preparaciones de anticuerpos monoclonales disponibles comercialmente fueron ineficaces contra esta forma. Aunque fue tranquilizador que los primeros datos del sur de África mostraran que la infección o vacunación previa protegía contra la enfermedad grave causada por ómicron, los funcionarios de salud pública les preocupaba que BA.1 representara una seria amenaza para la efectividad de las vacunas y terapias existentes contra la covid-19.

Dada la capacidad de usar tecnología de ARNm para responder rápidamente a cepas variantes, se crearon vacunas bivalentes para contrarrestar esta nueva amenaza. En enero y febrero de 2022, se produjo una que contenía 15 μg de ARNm dirigidos contra la cepa ancestral de SARS-CoV-2 y 15 μg dirigidos contra BA.1. También se usó 25 μg de ARNm dirigidos contra cada una de las mismas dos cepas. Las cantidades combinadas reflejaron la concentración de ARNm en la dosis de refuerzo monovalente para adultos.

El 28 de junio de 2022, se presentaron datos sobre sus vacunas bivalentes al Comité Asesor de Vacunas y Productos Biológicos Relacionados de la FDA. Los resultados fueron decepcionantes. Los refuerzos dieron como resultado niveles de anticuerpos neutralizantes contra BA.1 de solo de 1,5 a 1,75 veces más altos que los alcanzados con los refuerzos monovalentes. La experiencia previa sugirió que era poco probable que esta diferencia fuera clínicamente significativa. Los datos de seguridad fueron tranquilizadores. En el momento de la presentación a la FDA, BA.1 ya no circulaba en los Estados Unidos, ya que había sido reemplazada por subvariantes de omicrones más inmunes y contagiosas. Pero el invierno estaba a la vuelta de la esquina. El comité asesor de la FDA, al percibir la urgencia de responder a estas cepas inmunoevasivas, autorizó las vacunas bivalentes entendiendo de que se dirigirían a las subvariantes BA.4 y BA.5 de ómicron, que en ese momento representaban más del 95 % de las formas circulantes.

El 29 de junio de 2022, el gobierno estadounidense acordó comprar 105 millones de dosis de la vacuna bivalente que contiene ARNm BA.4 y BA.5. Un mes después, el 29 de julio de 2022 se acordó adquirir 66 millones de dosis de otra vacuna bivalente, con la intención cubrir otoño e invierno. El 1 de septiembre de 2022, la FDA retiró su autorización de uso de emergencia para refuerzos de vacunas monovalentes y los CDC sugirieron refuerzos de vacunas bivalentes para todas las personas mayores de 12 años. El 12 de octubre de 2022, los CDC ampliaron esta recomendación para incluir a todas las personas mayores de 5 años. En ese momento, no había datos en seres humanos, incluidos los de inmunogenicidad.

El 24 de octubre de 2022, David Ho y colaboradores publicaron los resultados de un estudio que examinó los niveles de anticuerpos neutralizantes contra BA.4 y BA.5 después de recibir una dosis de refuerzo monovalente o bivalente. No encontraron “diferencias significativas en la neutralización de ninguna variante del SARS-CoV-2”, incluidos BA.4 y BA.5, entre los dos grupos. Un día después, Dan Barouch y colegas publicaron los resultados de un estudio similar, encontrando que "los títulos de BA.5 [anticuerpo neutralizante] eran comparables después de refuerzos de ARNm monovalente y bivalente". El equipo de Barouch tampoco observó diferencias apreciables en las respuestas de células T CD4+ o CD8+ entre los participantes del grupo de refuerzo monovalente y los del grupo de refuerzo bivalente. Ninguno de los grupos de investigación encontró que los refuerzos bivalentes provocaran respuestas inmunitarias superiores. Los resultados se publican en el NEJM.

¿Por qué decepcionó la estrategia para aumentar significativamente los anticuerpos neutralizantes de BA.4 y BA.5 al utilizar una propuesta bivalente? La explicación más probable es la impronta inmunológica. Los sistemas inmunológicos de las personas inmunizadas con la vacuna bivalente, todas las cuales habían sido vacunadas previamente, estaban preparadas para responder a la cepa ancestral del SARS-CoV-2. Por lo tanto, probablemente respondieron a epítopos compartidos por BA.4 y BA.5 y la cepa ancestral, en lugar de a nuevos epítopos en BA.4 y BA.5. Este efecto posiblemente podría moderarse inmunizando con ARNm de BA.4 y BA.5 solo o con una mayor cantidad de ARNm de BA.4 y BA.5. Los datos mostraron que las respuestas de anticuerpos neutralizantes específicos de BA.1 fueron mayores en personas a las que se les inyectó una vacuna monovalente que contenía 30 μg o 60 μg de ARNm de BA.1 o una vacuna bivalente que contenía 30 μg de ARNm de BA.1 y 30 μg de ARNm de cepa ancestral que en aquellos que recibieron una vacuna bivalente que contenía 15 μg de cada tipo de ARNm.

El 22 de noviembre de 2022, los CDC publicaron datos sobre la efectividad de las vacunas de ARNm BA.4 y BA.5 para prevenir la infección sintomática dentro de los 2 meses posteriores a la recepción de la dosis de refuerzo. Para las personas que habían recibido una vacuna monovalente 2 o 3 meses antes, la protección adicional asociada con la dosis de refuerzo bivalente osciló entre el 28 y el 31%. Para aquellos que habían recibido una vacuna monovalente más de 8 meses antes, la protección adicional osciló entre el 43 y el 56%. Dados los resultados de estudios previos, es probable que este aumento moderado en la protección contra enfermedades generalmente leves sea de corta duración. Al 15 de noviembre de 2022, solo alrededor del 10% de la población a la que se había recomendado la vacuna bivalente la había recibido. En diciembre de 2022, la cepa BA.4 ya no circulaba y BA.5 representaba menos del 25% de las cepas de SARS-CoV-2 en circulación, y había sido reemplazada parcialmente por cepas más inmunoevasivas, como BQ.1. BQ.1.1, BF.7, XBB y XBB.1.

¿Qué lecciones se pueden aprender?

Afortunadamente, las variantes del SARS-CoV-2 no han evolucionado para resistir la protección contra enfermedades graves que ofrece la vacunación o una infección previa. Si eso sucede, se tendrá que crear una vacuna específica para la variante. Aunque es probable que el refuerzo con una vacuna bivalente tenga un efecto similar al refuerzo con una monovalente, la dosis de refuerzo probablemente sea mejor reservada para las personas con mayor probabilidad de necesitar protección contra enfermedades graves— específicamente, adultos mayores, personas con múltiples condiciones coexistentes que los ponen en alto riesgo de enfermedades graves y aquellos inmunocomprometidos. Mientras tanto, tal vez se debería dejar de prevenir todas las infecciones sintomáticas en jóvenes sanos con vacunas que contengan ARNm de cepas que podrían desaparecer unos meses más tarde.