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06 Julio 2020

Viaje al pasado para buscar anticuerpos

Los esfuerzos en el desarrollo de vacunas y terapias son primordiales para frenar la propagación pandémica del SARS-CoV-2. La glicoproteína de espícula (S) viral permite la entrada del patógeno a las células y es la principal diana de anticuerpos neutralizantes. Diversos grupos de investigación han descrito anticuerpos monoclonales con capacidad de reconocer a la proteína S. Su identificación se logró a partir del análisis de los linfocitos B de memoria de un individuo infectado por el coronavirus del síndrome respiratorio agudo severo (SARS-CoV) en 2003. Particularmente uno de ellos -el anticuerpo apodado S309- exhibe una potente actividad neutralizante frente al SARS-CoV-2. Esto lo logra gracias a que se acopla al dominio de unión al receptor de la proteína viral. Los cócteles de anticuerpos que incluyan a S309 en combinación con otros identificados mejoran la neutralización del SARS-CoV-2, y pueden limitar la aparición de mutantes que escapen del control humoral. Estos resultados allanan el camino para utilizar S309 y cócteles de anticuerpos con fines profilácticos en personas con un alto riesgo de contagio o como terapia tras la exposición al virus. De esta manera se podría limitar o tratar complicaciones graves derivadas de la infección.


Anticuerpos monoclonales

La pandemia de COVID-19 es la mayor crisis de salud pública en un siglo, y el desarrollo de intervenciones médicas para combatir el coronavirus SARS-CoV-2 es máxima prioridad. En un reciente artículo publicado en Nature, Dora Pinto y colaboradores proporcionan las pruebas necesarias para dar uno de los primeros pasos cruciales para esos esfuerzos en el ámbito del desarrollo de la inmunoterapia con anticuerpos (DOI: 10.1038/s41586-020-2349-y).

El nivel de protección que proporciona el sistema inmunológico en respuesta a la exposición e infección por el SARS-CoV-2 es un tema muy debatido. Se cree que un brazo principal de la respuesta inmunológica a dicha infección es el desarrollo de anticuerpos que reconozcan el virus. De particular interés son los anticuerpos que se unen a una proteína en la superficie del virus conocida como la proteína de la espícula (proteína S, del inglés spike). Los coronavirus derivan su nombre de sus distintivas siluetas virales en forma de corona, que se deben a estas proteínas.

Los anticuerpos que reconocen y se unen a la espícula viral pueden bloquear su capacidad de unirse al receptor ECA2 en las células humanas. Una interacción entre la proteína S y la ECA2 es parte de un proceso que permite que los coronavirus ingresen a la célula. De esta forma, los anticuerpos que podrían obstaculizar la función de la proteína S bloquearían la infección; tales anticuerpos se denominan anticuerpos neutralizantes.

Queda mucho por aprender acerca de las respuestas inmunológicas frente al SARS-CoV-2. No obstante, va quedando claro que los anticuerpos extraídos del suero sanguíneo de las personas que se han recuperado de COVID-19 pueden utilizarse para el tratamiento mediante una transfusión a paciente con la enfermedad. Estos enfoques de "plasmas convalecientes" son muy atractivos, en particular como una opción de tratamiento inmediato. Esto se debe a que es poco probable que haya disponibles durante algún tiempo terapias más convencionales, como fármacos o vacunas. Un enfoque de más alta tecnología para el uso de sueros convalecientes es la manipulación de linfocitos B productores de anticuerpos extraídos de la sangre de personas que han tenido COVID-19 u otras infecciones por coronavirus. Cada linfocito B produce un anticuerpo único, y las poblaciones clonales de estas células de interés pueden ser utilizadas para generar un conjunto idéntico de un anticuerpo particular conocido como anticuerpo monoclonal.

Para acelerar el proceso de desarrollo terapéutico, Dora Pinto y sus colegas "retrocedieron en el tiempo" y recurrieron a muestras de linfocitos B recolectadas de una persona que había sido infectada por el coronavirus SARS-CoV. Este virus, que es similar al SARS-CoV-2, causó un brote en 2003 de una enfermedad llamada síndrome respiratorio agudo severo (SARS). La esperanza con este enfoque es que la semejanza entre los dos virus pueda significar que algunos anticuerpos que reconocen el SARS-CoV también neutralicen el SARS-CoV-2.

La "cabeza", o dominio de unión al receptor (llamado S1) de la proteína de espícula es la región más accesible para la unión de los anticuerpos. Sin embargo, este dominio existe en diferentes estados dinámicos, y ha surgido un debate sobre si está "enmascarado" del sistema inmunológico por una capa de moléculas de hidratos de carbono. Por lo tanto, la identificación de un anticuerpo funcional que se dirija a esta región no es un proceso trivial. Dora Pinto y sus colegas combinaron células sanguíneas tomadas en 2004 y 2013 de una persona que se había recuperado del SARS, y buscaron anticuerpos que pudieran reconocer a su pariente más joven, el SARS-CoV-2 (figura 1). De los 25 anticuerpos monoclonales analizados por los autores, cuatro reconocieron los dominios de unión a receptor de las proteínas de espícula de ambos tipos de coronavirus. Se seleccionó un anticuerpo, denominado S309, para su estudio ulterior sobre la base de su alta afinidad con este dominio cuando se probó in vitro.

Figura 1 | Un anticuerpo que bloquea la infecciones por coronavirus.

Dora Pinto y colaboradores han identificado un anticuerpo humano que bloquea la infección por SARS-CoV-2, el coronavirus que causa la COVID-19 (DOI: 10.1038/s41586-020-2349-y). Los autores hicieron este descubrimiento examinando los anticuerpos producidos por una persona que se había recuperado en 2003 de una infección por el coronavirus SARS-CoV, que causa el síndrome respiratorio agudo severo (SARS). a, Los coronavirus como el SARS-CoV infectan las células humanas al unirse a la proteína ECA2. b, Los investigadores analizaron muestras de sangre tomadas en 2004 y 2011 de una persona que se recuperó del SARS, y examinaron los anticuerpos producidos por células del sistema inmunitario. Identificaron un anticuerpo (llamado S309) que se unió a la proteína de espícula (spike) del SARS-CoV y que previno la infección por este virus. c, Los autores observaron que este anticuerpo también se unía a una región similar de la proteína spike del SARS-CoV-2 y además prevenía la infección.

Pinto y sus colegas la microscopía crioelectrónica para visualizar la interacción entre el anticuerpo S309 y la proteína S del SARS-CoV-2. Esto reveló que el S309 se une a un sitio accesible en el dominio de unión al receptor de la proteína viral que tiene una molécula de hidrato de carbono adherida. Esta región no es parte del área clave que se une directamente al receptor ECA2. El sitio de la proteína S que reconoce el anticuerpo S309 se conserva evolutivamente en una gama de coronavirus de murciélago (en el género Betacoronavirus linaje B; subgénero Sarbecovirus) que tienen similitudes con los coronavirus tipo SARS. Esto plantea la posibilidad de que un anticuerpo de ese tipo pueda tener una amplia aplicación para hacer frente a virus relacionados. De esta forma, este anticuerpo no solo es de interés cuando se investiguen formas de gestionar la pandemia de COVID-19 en años venideros, sino que también podría considerarse su utilización para prevenir futuros brotes de otros virus animales, si dan el “salto” para causar la infección en humanos.

En última instancia, parece poco probable que un tratamiento robusto para COVID-19 dependa de un solo anticuerpo. Más bien, como en el caso del SARS, un enfoque sinérgico que combine diferentes anticuerpos monoclonales en un cóctel de anticuerpos podría ser más eficaz. Para que esos enfoques avancen, se necesitarán pruebas de neutralización efectiva n estudios in vitro, junto con datos in vivo que evalúen la eficacia en relación con potenciar otros aspectos de la respuesta inmunológica. Por ejemplo, el reclutamiento de otras células inmunitarias para hacer frente a la infección. Hay muchas vías prometedoras para explorar en estos esfuerzos.

Pinto y sus colegas comenzaron su trabajo explorando anticuerpos preexistentes, y ahora deberían tener más poblaciones de linfocitos B para extraer. Numerosos equipos de investigación también han presentado descubrimientos útiles en la búsqueda de anticuerpos que puedan atacar al SARS-CoV-2. Los próximos pasos serán probar los anticuerpos individuales y los cócteles de anticuerpos en modelos animales, para determinar si ofrecen protección, y luego evaluar su seguridad y eficacia en ensayos clínicos. Un camino acelerado podría reducir el tiempo transcurrido entre el descubrimiento de los anticuerpos y los ensayos de prueba de concepto en humanos a tan solo cinco o seis meses.

El ejemplo más reciente de lo anterior es la inmunoterapia contra el virus del Ébola. Junto con las vacunas y los ensayos convencionales de medicamentos en base a moléculas pequeñas, el desarrollo de terapias de anticuerpos monoclonales para el Ébola ha progresado rápidamente. Y, es más. Se siguen desarrollando cócteles de anticuerpos, comenzando por uno llamado ZMapp, que contiene tres anticuerpos monoclonales experimentales que se dirigen a una proteína viral clave del Ébola llamada GP, abarcando dos regiones cruciales de la proteína. Este progreso en los esfuerzos por combatir el Ébola da esperanzas para obtener logros similares en la inmunoterapia contra el SARS-CoV-2. Por lo tanto, la labor de Dora Pinto y sus colegas, junto con muchas otras investigaciones, constituye un importante paso hacia ese éxito tan esperado y necesario.

Fuente bibliográfica

Going back in time for an antibody to fight COVID-19

Gary R. Whittaker & Susan Daniel

Cornell University, Ithaca, New York 14853, USA.

DOI: 10.1038/d41586-020-01816-5

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